体内RNA干扰多重监测：索拉非尼联合治疗方案可增加治疗效

StephenW

体内RNA干扰多重监测：索拉非尼联合治疗方案可增加治疗效果            

-----Multiplex in vivo RNAi Screening Instructs Combination Therapies to Increase the Therapeutic Efficacy of the Multikinase Inhibitor Sorafenib

            

来源： 作者：周光文|徐骁 发布时间：2012-6-15 11:55:28   阅读：7

                         　　肝细胞肝癌（HCC）是全球癌症死亡病因的三大原因之一，其抗药性极高，直到最近多种激酶抑制剂索拉非尼才获批为首个HCC全身治疗的药物。
                                               
                                                                                                             　　德国汉诺威医学院感染病研究中心 Ramona Rudalska等
　　肝细胞肝癌（HCC）是全球癌症死亡病因的三大原因之一，其抗药性极高，直到最近多种激酶抑制剂索拉非尼才获批为首个HCC全身治疗的药物。然而，索拉非尼单药治疗仅能使肝癌患者的生存期增加不到3个月，我们需要了解索拉非尼治疗敏感性和耐药性的分子机制，以确定新的组合治疗方法，提高疗效。
　　有研究报道，在HCC的发生、发展过程中，Ras/MAPK信号通路的激活发挥了重要的作用。我们利用基因镶嵌小鼠模型，发现索拉非尼治疗NrasG12V小鼠的效果是轻微的，但是不同的治疗反应类似于索拉非尼治疗人类肝癌的反应性。为了鉴定索拉非尼治疗过程中基因敏感性和抵抗性，我们根据shRNAs靶基因池在人类HCC细胞的扩增，使用体内RNA干扰监测技术进行研究。无论是使用索拉非尼治疗或对照组，携带NrasG12V的小鼠能够稳定表达shRNA库池。经过5周的治疗后，我们使用深度测序来检测两个队列的量化的shRNA分布，利用shRNA定量来判断敏感基因或者耐药基因，以筛选出索拉非尼敏感的基因。在进一步的功能验证试验中，我们通过多个独立的shRNA来对“敏感”靶点进行试验，以确认可显著提高索拉非尼治疗后生存率的敏感基因。结果显示，最好的候选基因编码的也是一种激酶，而且目前已制成了药理学上的抑制剂，就小鼠而言，它与索拉非尼联合治疗的耐受性较好，并且可显著提高生存率。此外，我们在联合治疗小鼠HCC的基础上考虑了更多的遗传背景，例如过度的c-myc基因或Akt表达等。目前，已经取得一定的治疗效果。
　　总之，我们的研究目标是建立了一个以索拉非尼为基础的针对肝癌的联合疗法，并强调体内RNA干扰监测的潜力，以确定靶向治疗的治疗反应调节基因。
　　Abstract 4876
　　点评：
　　徐骁  浙江大学第一医院
　　靶向药物索拉非尼的出现为延长晚期肝癌患者的生存期提供了新的希望。但是目前临床应用表明索拉非尼单药治疗对于提高患者生存存在很大局限性，效价比不高。因此根据肝癌分子分型选择合适的患者进行靶向治疗研究是关键。此外，该研究表明索拉非尼与不同化疗方案的联合作用均能起到1+1>2的治疗效果，再次证实了肝癌的综合治疗对于提高患者生存极具意义。
　　周光文 上海交大第一医院
　　索拉非尼靶向治疗肝癌已多年，其疗效能明显延长部分肝癌患者的长期生存，其作用机制是Ras/MAPK信号通路，在临床治疗中有相当部分患者对索拉非尼并不敏感，德国Ramona教授使用RNA干扰监测技术来筛选索拉非尼敏感基因，可使靶向治疗更具针对性，具有较好的临床应用前景，使我们更加有效地选择肝癌患者进行靶向治疗，同时又可使对索拉非尼不敏感的患者采取其他有效的治疗手段。个人认为适合索拉非尼靶向治疗的患者不应仅是晚期患者，而应该包括肝功能影响手术预后的患者，并建议给予联合治疗。
                        
            
            内容标签：肝细胞肝癌|索拉非尼