2012年EASL 临床实践指南；慢性乙型肝炎病毒感染的处理

tonychant

2012年EASL临床实践指南；慢性乙型肝炎病毒感染的处理

欧洲肝脏研究学会
丁香园深秋译

前言

我们对乙型肝炎（ HBV）病毒感染自然史的了解及其相关疾病的治疗正不断改善，自2008年起草并在 2009年早期发表的E ASL临床实践指南 (CPGs)[1]之后，已有新的资料可兹利用。本文稿的目的是更新推荐意见，以优化慢性 HBV感染的处理。本 CPGs并未充分涉及预防包括疫苗接种，另外，尽管认识提高，但不确定的区域仍然存在，因此，临床医师、患者以及公共卫生当局必须继续基于不断变化的证据作出选择。

背景流行病学与公共卫生负担

全世界约 1/3的人群有既往或现症 HBV感染的血清学证据，其中 3.5亿人为慢性 HBV表

证据和推荐意见分级 (改编自 GRADE系统)

面抗原（ HBsAg）携带者。慢性 HBV感染的疾病谱和自然史是多样化并且是可变的，从非活动的携带者状态到进展性慢性乙型肝炎 (CHB)，而后者可发展为肝硬化和肝癌 (HCC) [2–4]。 HBV相关的终末期肝病或 HCC的年死亡人数超过 50-100万，并且占当前肝移植病例的 5-10% [5–8]。宿主和病毒因素，如合并其它病毒感染，特别是丙型肝炎病毒（ HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）或人类免疫缺陷病毒 (HIV)、以及其他合并疾病如酒精滥用和超重，可影响 HBV感染的自然史以及抗病毒策略的疗效 [2–8]。CHB可表现为 e抗原(HBeAg)阳性或 e抗原阴性的 CHB。在过去的 10年，随着 HBV感染人群的老化和特定的 HBV基因型占优， e抗原阴性的 CHB发病率上升，并且在许多地区包括欧洲的病例中占多数 [4,9,10]。CHB的发病率和死亡率与持续的病毒复制和进展为肝硬化和 /或肝癌 (HCC)有关。未经治疗的 CHB患者纵向研究表明，在确诊之后，进展为肝硬化的 5年累积发病率为 8%-20%，未经治疗的代偿期肝硬化患者肝脏失代偿的 5年累积发病率约为 20%[2–4,11–13]。未经治疗的失代偿期肝硬化患者预后差， 5年生存的可能性为 14-35%[2–4,12]。全球的 HCC发病率增加，绝大多数是由于持续的 HBV和/或 HCV感染；目前仍占最常见癌症的第 5位，占所有癌症的 5%。CHB患者中 HBV相关的 HCC年发病率较高，当肝硬化明确时， HCC年发病率为 2%-5%[13]。然而， HBV相关的 HCC发病率因地域而异，且与基础肝病所处阶段和可能暴露的环境致癌物质如黄曲霉素有关。在欧洲和世界其它几个流行率低的国家，人口迁移和移民正改变该病的流行情况和发病率，为降低这一疾病的全球性负担，基础的医疗保健资源是必须的。

自然史

慢性 HBV感染是一种动态过程，其自然史可概括分为 5个时期，但这 5个时期并非必然是连续性的。

（1）“免疫耐受期”特征是 HBeAg阳性、HBV高水平复制（通过高水平血清 HBV DNA来反映）、转氨酶正常或低水平、轻微或无肝脏炎症坏死，无或缓慢的肝纤维化进展 [2,3,6,8]。在此阶段，HBeAg自发性阴转率非常低。此期在围产期或 1周岁内感染的患儿较常见并且时间更为延长。由于病毒水平高，这些患者有较高的传染性。

（2）“HBeAg阳性免疫应答期”特征是 HBeAg阳性、与免疫耐受期比较相对较低水平的病毒复制（通过低水平血清 HBV DNA来反映）、转氨酶水平升高或波动、中或重度肝脏炎症坏死，与前期比较，更为快速的肝纤维化进展 [2–4,6,8]。本期可在免疫耐受数年后出现（耐受部分突破），成年期间感染的患者本期更为常见和 /或更为快速的达到，与特定的抗 HBV免疫成熟类似，可持续数周至数年， HBeAg自发性阴转率增高，此期终止于出现抗 HBe血清学转换。

（3）“非活动性 HBV携带状态”发生于 HBeAg血清学转换出现抗 -HBe抗体之后，其特征为血清 HBV DNA水平非常低或检测不到、血清转氨酶正常。在将患者归类为非活动性 HBV携带者之前，应最少随访 1年的谷丙转氨酶 (ALT)和血清 HBV DNA水平，ALT至少每 3-4个月检测一次，按照惯常的阈值（约为 40 IU/ml），ALT应持续维持在正常范围内 [14]，并且血清 HBV DNA低于 2000 IU/ml。然而，部分非活动性 HBV携带者可有 HBV DNA水平超过 2000 IU/ml（通常低于 20000 IU/ml）伴有 ALT水平持续正常 [14–17]。HBV DNA <2000 IU/ml且 ALT升高的患者通常应建议其行肝活检以评估肝损害的病因。由于感染的免疫控制，非活动性HBV携带状态具有良好的长期转归，大多数患者肝硬化或 HCC风险非常低 [18–20]。通常在 HBV DNA持续检测不到数年之后，每年有 1-3%的患者自发出现 HBsAg消失和血清学转换出现抗 HBs抗体 [15]。另一方面，也可进展为 CHB，通常是在 HBeAg阴性当中[21]。因此，非活动性 HBV携带者应在 1年之后至少每 6个月检测 ALT并终身随访，且定期检测 HBV DNA水平[14]。随访应关注基线血清 HBV DNA水平高于 2000 IU/ml的患者，在这些患者当中肝纤维化的非侵入性评估可能是有用的，甚至可考虑肝活检 [14]。有报道非活动性携带者血清HBsAg水平 <1000 IU/ml，但在 CHB患者中偶然也可检测到如此的 HBsAg水平[22]。

（4）“HBeAg阴性 CHB”可发生于免疫应答期 HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后，或者在非活动性携带状态数年或几十年之后，在慢性 HBV感染自然史中代表了免疫应答期的后期。其特征为 HBV DNA和转氨酶水平周期性波动和活动性肝炎 [4,23–25]。这些患者 HBeAg阴性，并以前 C区和／或 C基因启动子区域核苷酸置换的 HBV病毒为主，不能表达或表达极低水平的 HBeAg。HBeAg阴性 CHB持久的自发性缓解率低 [4,23]。鉴别真正的非活动性 HBV携带者与活动性 HBeAg阴性 CHB患者非常重要，但有时也困难，这是由于后者可出现自发性缓解期，前者预后良好，发生并发症的风险低，而后者有活动性肝病，进展为晚期肝纤维化、肝硬化及其相关的并发症如失代偿期肝硬化和 HCC的风险高。必须对患者仔细的评估，如在非活动性携带状态中所描述的，最少随访 1年的谷丙转氨酶 (ALT)和血清 HBV DNA水平，ALT至少每 3-4个月检测一次，通常可检测到活动性 HBeAg阴性 CHB患者活动的波动情况[23]。

(5) HBsAg消失后的“HBsAg阴性期”，肝脏内可检测到 HBV DNA，提示存在持续低水平的 HBV复制[26]。一般情况下，血清中检测不到 HBV DNA，而检测到抗 HBc抗体有或无抗 HBs存在。在肝硬化发作之前 HBsAg消失与临床转归改善有关，肝硬化、失代偿及 HCC的风险降低。隐匿性 HBV感染 [肝脏内可检测到低水平的 HBV DNA(<200 IU/ml)，或血中检测不到 HBV DNA] 的临床意义尚不清楚 [26]，免疫抑制可导致这些患者的 HBV再发[27,28]。如在自

证据分级 注释 标记 高质量 进一步研究不可能改变我们在疗效评估中的信心。 A 中等质量 进一步研究可能对我们在疗效评估中的信心有重要影响， B 并且可改变评估。 低或非常低的质量 进一步研究非常可能对我们在疗效评估中的信心有重要 C 影响，并且可能改变评估，任何疗效评估都是不确定的。 推荐意见分级 注释 标记 强推荐意见 影响推荐强度的因素包括：证据质量、推测的患者重要转归，和费用。 1 弱推荐意见 意愿和价值观具有可变性，或更多的不确定性，更可能的弱的推荐。 2 推荐强度不确定，高费用或资源消耗。

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发性或治疗诱导的 HBsAg消失之前发生肝硬化，患者仍有 HCC风险[29–31]，因此，应持续监测 HCC(C2)，尽管在这种情况下监测的成本效益比还没有被明确。
方法学
本EASL临床实践指南是对2
9年早期发表的最近一次EASL HBV临床实践指南的更新，由EASL管理委员会挑选的临床实践指南专家组制定，经2009 HBV临床实践指南专家进行同行评议，并经 EASL管理委员会批准。本临床实践指南尽可能以已发表的资料为依据，如不能获取证据，则基于专家个人的经验和意见。对2011年9月之前发表的文稿和重要会议的摘要进行了评估。指南中的证据和推荐意见按照推荐分级的评估，制定与评价系统（GRADE）进行分级，因此，推荐意见的强度反映了相关证据的质量。GRADE系统的原则已阐明，这些临床实践指南的证据质量分为三个等级：高(A)、中（B）或低（C）；GRADE系统对推荐意见提供了 2类分级：强（1）或弱（2）（见表 1），因此，临床实践指南考虑了证据的质量，证据的质量越高，则越强的推荐意见是合理的，在价值和选择权上变异性越大，或者不确定性越大，则越弱的推荐意见是合理的[32–37]。对于定义并未提供分级，由于实际应用的原因，在部分文稿中使用月而不是周（如 6和12月分别替代24周和 48/52周）。
临床实践指南专家组成员考虑到以下问题；
治疗之前如何评估肝脏疾病？
治疗的目标和终点是什么？
应答的定义是什么？
一线治疗的最佳的方法是什么？
应答的预测因素是什么？
耐药的定义是什么以及如何处理耐药？
如何监测治疗？
何时终止治疗？
特殊人群如何治疗？
目前未解决的问题有哪些？

指南肝病治疗之前的评估
首先，应建立慢性 HBV感染和肝病之间的因果关系，并需要评估肝病的严重程度。另外，
应建议慢性 HBV感染患者所有的一级亲属和性伴侣检测 HBV血清标志物 (HBsAg, 抗 HBc, 抗HBs)，如这些标志物阴性，应接种疫苗( A1)。
并非所有的慢性 HBV感染患者均有持续的转氨酶升高。处于免疫耐受期的患者和非活动性携带者 ALT水平可持续正常，一部分 HBeAg阴性 CHB患者 ALT水平也可间歇性正常。因此，适当的纵向长期随访至关重要。
（1）肝病严重程度的评估应包括：生化指标包括谷草转氨酶（ AST）和 ALT、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶、胆红素、及血清白蛋白和球蛋白，血细胞计数和凝血酶原时间，以及肝脏超声（ A1）。通常情况下， ALT水平高于 AST，然而，当疾病进展为肝硬化时，此比值可倒置。血清白蛋白浓度逐步下降和 /或（γ -）球蛋白升高，以及凝血酶原时间延长，常伴有血小板计数下降，是发生肝硬化之后的特征性观察。
（2）HBV DNA检查和 HBV DNA水平测定是患者诊断、治疗决策和随后监测的基础（ A1）。因为其敏感性、特异性、准确性和宽的动态范围，强烈推荐使用实时 PCR定量分析随访 [38–41] (A1)。世界卫生组织（ WHO）已制定了 HBV DNA浓度规范化表达的国际标准 [42]。血清 HBV DNA水平使用 IU/ml表达，以确保有可比性。在同一个患者应使用同一方法评估抗病毒治疗疗效。文稿中所有 HBV DNA单位均使用 IU/ml，拷贝 /ml 为IU/ml乘以 5。
（3）应系统检查慢性肝病的其它病因，包括合并 HDV、HCV和/或HIV感染(A1)；慢性 HBV感染患者也应检测甲型肝炎病毒相关抗体（抗 HAV），如抗 HAV阴性，建议接种 HAV疫苗。并对合并症进行评估，包括酒精性、自身免疫性、脂肪肝或脂肪性肝炎等代谢性肝病（ A1）。
（4）常推荐肝活检以明确炎症坏死和纤维化的严重程度，这是由于肝脏组织学有助于判定是否开始治疗（ A1）。

肝活检的适应症在治疗的适应症中有描述。肝活检也有助于评估肝病的其它病因如脂肪性肝病。虽然肝活检是一种侵入性操作，但严重并发症的发生率非常低（ 1/4000-10000）。重要的是针吸活检样本要足够大，以精确评估肝损害特别是纤维化的严重程度（ A1）。有肝硬化临床证据或治疗指征明确而不需要考虑活动性分级和纤维化分期的患者，通常不需要肝活检（A1）。目前，越来越多的兴趣关注非侵入性方法，包括血清标志物和瞬时弹性测定，在评估肝纤维化上作为一种补充或避免肝活检[44–51]。在欧洲，瞬时弹性测定是一种广泛使用的非侵入性方法，检测肝硬化的诊断准确性高，尽管高 ALT水平相关的严重炎症对结果有混淆作用，并且在研究中肝脏弹性测定的最佳阈值亦不同 [52,53]。
治疗目标
CHB的治疗目标是预防疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、 HCC以及死亡，改善生活质量和生存率。如持续抑制 HBV复制，则可达到这一目标。而后，随之相伴的 CHB组织学活性减轻使肝硬化和 HCC风险降低、特别是在无肝硬化的患者当中 [54] (B1)。然而，由于被感染肝细胞核内共价闭合环状 DNA(cccDNA)持续存在，慢性 HBV感染不能完全根除，这可以解释 HBV复发[26,55,56]。此外， HBV基因整合到宿主基因中，可能有利于癌变和 HCC的发生[57–59]。
治疗终点
治疗必须确保一定程度的病毒学抑制，进而达到生化缓解，组织学改善以及预防并发症的发生。理想的终点是 HBsAg消失，然而当前可利用的抗 HBV药物很少能实现这一目标，更为现实的终点是诱导持续或维持病毒学缓解。
（1）在 HBeAg阳性和 HBeAg阴性患者中，理想的终点是治疗结束后持续的 HBsAg消失，有或无血清学转换出现抗 HBs，这与 CHB活动的完全及最终缓解和长期预后改善有关 (A1)。
（2）HBeAg阴性患者（基线时为 HBeAg阳性患者但有持久的抗 HBe血清学转换或者基线时为 HBeAg阴性患者），治疗结束后持续的病毒学和生化学应答是一个满意的终点，因为这与预后改善有关 (A1) 。
（3）无抗 HBe血清学转换的 HBeAg阳性患者和 HBeAg阴性患者，长期抗病毒治疗维持病毒学缓解（通过敏感的 PCR方法检测不到 HBV DNA）是另一个令人满意的终点 (A1) 。

应答的定义
应答可分为生化学，血清学，病毒学和组织学应答，在治疗期间和治疗之后几个时间点评估所有应答。按照治疗时机（治疗中和治疗后）和治疗种类，病毒学应答的定义有所不同。两种不同类型的药物用于 CHB的治疗，普通或聚乙二醇干扰素（ IFN 或 PEG-IFN）和在本文中统称为 NAs的核苷/核苷酸类似物。
生化学应答定义为 ALT水平正常化，可在治疗中，治疗结束时和治疗结束之后几个时间点评估，由于随时间的推移， ALT活性常常波动，治疗后应最少随访 1年，至少每 3个月检测一次 ALT，以明确治疗后持续的生化学应答(B1)。应注意的是，有时难于评估治疗后持续的
生化学应答率，有些 CHB患者在停药之后 1年内，在长期生化学缓解之前，可出现短暂（通常≤3个月）的 ALT升高，在这种情况下，为明确治疗结束后持续的生化学缓解， ALT升高之后密切随访 ALT至少 2年似乎是合理的(C2)。
HBeAg的血清学应答仅适用 HBeAg阳性 CHB患者，定义为 HBeAg消失及血清学转换出现抗 HBe。 HBsAg的血清学应答适用所有 CHB患者，定义为 HBsAg消失和出现抗 HBs。

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IFN /PEG-IFN治疗的病毒学应答原发性无应答；还未很好的界定。病毒学应答；定义为 HBV DNA浓度低于 2000 IU/ml，常在治疗第 6个月和治疗结束时，以及治疗结束之后第 6个月和第 12个月评估。持续治疗后病毒学应答；定义为治疗结束之后至少 12个月，HBV DNA浓度低于 2000 IU/ml。
NA治疗的病毒学应答原发性无应答；定义为治疗 3个月后， HBV DNA从基线水平下降小于 1log10 IU/ml。病毒学应答；定义为通过敏感的P CR方法检测不到 HBV DNA，根据肝病的严重程度和 NA的种类，常在治疗期间每 3-6个月进行评估。部分病毒学应答；定义为依从性良好的患者，在治疗至少 6个月之后， HBV DNA水平下降大于 1log10 IU/ml，但仍可检测的到。病毒学突破；定义为治疗过程中，与最低点（最低值）比较，证实 HBV DNA水平升高超过1log10 IU/ml；可发生在以 ALT水平升高为特征的生化学突破之前。 NA治疗过程中病毒学突破的主要原因是治疗的依从性差和 /或选择性耐药 HBV变异（耐药）（A1） HBV对NA (s)耐药；其特征为有氨基酸置换的选择性 HBV变异，使其对服用的 NA (s)敏感性降低，耐药可导致原发性无应答或在治疗过程中发生病毒学突破 (A1)。终止 NA (s)；迄今为止很少终止 NA (s)，然而，在部分患者可以终止 NA (s)。NA (s)的持续治疗后病毒学应答的定义与 IFN治疗的定义相似，亦即在终止治疗之后至少 12个月， HBV DNA低于 2000 IU/ml。
组织学应答定义为炎症坏死的活动性（ HAI或Ishak’s系统≥2）下降，与治疗前组织学改变比较，纤维化无进展。
完全性应答定义为持续治疗后病毒学应答以及 HBsAg消失。
治疗适应症
HBeAg阳性和 HBeAg阴性 CHB的治疗适应症通常是一样的，主要是基于以下 3个标准的组合；
血清 HBV DNA水平
血清 ALT水平
肝病的严重程度
当患者 HBV DNA水平大于 2000 IU/ml，血清 ALT水平大于正常上限 (ULN)和肝活检（或曾经在 H BV感染患者中经过验证的非侵入性标志物）评估肝病的严重程度，通过标准化的评分系统显示中到重度活动性炎症坏死和/或至少中度以上纤维化，应考虑治疗 (A1)。满足上述 HBV DNA和肝病的严重程度组织学标准的患者，即使 ALT水平正常，也可开始治疗 (A1)。治疗适应症也应考虑到年龄，健康状况， HCC或肝硬化家族史和肝外表现。
在以下亚组患者当中，应分别考虑到肝活检和治疗的需要。
免疫耐受的患者；有持续A LT水平正常和高 HBV DNA水平的30岁以下 HBeAg阳性患者，同时无任何肝病证据，并且无 HCC或肝硬化家族史，不需要立即肝活检或治疗，但必须至少每 3-6个月随访一次 (B1)。在年龄大于30岁和/或有 HCC或肝硬化家族史的这些患者应考虑肝活检或甚至治疗。
有持续A LT水平正常（至少每 3个月检测一次 ALT，并最少1年以上）和 HBV DNA水平大于 2000 IU/ml但小于 20000 IU/ml的HBeAg阴性患者，同时无任何肝病证据，不需要立即肝活检或治疗 (B1)，但必须密切随访，每3个月检测一次 ALT，每6-12个月检测一次 HBV DNA，并至少3年以上 (C1)。在3年之后，如同所有的非活动性慢性H BV携带者一样，应终身随访。在这些患者当中，通过非侵入性方法如 Fibroscan评估纤维化的程度可能是有益的 (C2)。
有明显活动性C HB患者；ALT大于 2倍正常上限 (ULN)和血清 HBV DNA大于 20000 IU/ml的 HBeAg阳性和 HBeAg阴性患者，可以开始治疗，甚至在无肝活检的情况下 (B1)。在这些患者当中，肝活检可提供其它有用的信息，但通常不会改变治疗的决策。在无肝活检而开始治疗的患者中，使用非侵入性方法评估纤维化的程度，重要的是明确或排除肝硬化，是非常
有帮助的(B1)。
可检测到 HBV DNA的代偿期肝硬化患者，必须考虑治疗，甚至在A LT正常情况下 (B1)。
可检测到 HBV DNA的失代偿期肝硬化患者，需要紧急予以 NA(s)抗病毒治疗，显著的临床改善与控制病毒复制有关[60–62]。然而，抗病毒治疗可能并不足以解救一些非常晚期的肝病患者，这些患者同时应考虑到肝移植治疗 (A1)。
当前治疗的结果
可用于治疗 CHB的药物包括 IFN, PEG-IFN和6种 NAs，治疗 HBV的NAs分为核苷类似物（拉米夫定，替比夫定，恩曲他滨，恩替卡韦）和核苷酸类似物（阿德福韦和替诺福韦）。在大多数欧洲国家未批准 PEG-IFN-2b和恩曲他滨用于 HBV治疗，拉米夫定，阿德福韦，恩替卡韦和替诺福韦在欧洲被批准用于 HBV治疗，结合恩曲他滨与替诺福韦在一起的恩曲他滨替诺福韦片剂被批准用于 HIV的治疗。这些药物的疗效已经过 1年（替比夫定 2年）的随机对照试验评估，现在，来自随机试验的延续有时是在亚组患者和几项队列研究的长期结果可兹利用，表 2和表 3显示来自不同试验的这些药物的应答率，这些试验使用不同的 HBV DNA检测方法，并且所有药物均无头对头比较。
（1）HBeAg阳性患者
12个月 PEG-IFN治疗之后 6个月的应答率和 NA治疗 12个月的应答率见表 2[63–70]，抗HBe血清学转换率 PEG-IFN为30%，NAs约为 20%，6个月疗程的 PEG-IFN-2a和/或低剂量次于推荐的 12个月疗程 [71]。PEG-IFN治疗最初 6个月抗 HBe血清学转换率增加 [63,72]。抗 HBe血清学转换率随持续的 NA治疗而提高 [73–78]，但如出现耐药则会受到影响 [79]。与 PEG-IFN治疗比较， NA停药后，抗 HBe血清学转换不持久 [79–82] (B1).。更强效的药物如恩替卡韦和替诺福韦治疗，其抗 HBe血清学转换之后的持久性还需要进一步评估。治疗依从性良好的患者，恩替卡韦或替诺福韦治疗≥ 3年，可维持病毒学缓解率＞ 90% [78,83–85]。
12个月治疗之后 HBsAg消失率，PEG-IFN为3%--7%，拉米夫定为 1%，阿德福韦为 0%，恩替卡韦为 2%，替比夫定为 0.5%，替诺福韦为 3%[63–70]。PEG-IFN治疗结束之后，有持续治疗后病毒学应答的患者 HBsAg消失率增加[72,86–88]，延长 NA(s)治疗的患者 HBsAg消失率也增加[77,78,84,85,89]。
（2）HBeAg阴性患者
12个月 PEG-IFN治疗之后 6个月的应答率和 NA治疗 12个月的应答率见表 3[68,70,90–93]，12个月 PEG-IFN治疗之后 6个月的持续治疗后病毒学应答率为 20%，但 NA(s)治疗 12个月停药后持续治疗后病毒学应答率＜5% [90–92,94,95]。治疗依从性良好的患者，恩替卡韦或替诺福韦治疗≥3--5年，可维持病毒学缓解率＞95% [84,96]。
12个月治疗之后 HBsAg消失率，PEG-IFN-2a（在治疗结束之后 6个月）为3%，而拉米夫定，阿德福韦，恩替卡韦为，替比夫定或替诺福韦均为 0%[68,70,90–93].。PEG-IFN-2a治疗之后第 3年HBsAg消失率增加至 9%，第5年增加至 12%[97,98]，与此相反，HBeAg阴性 CHB患者 NA(s)治疗最初的4-5年HBsAg消失十分少见[77,84,99,100]。
应答预测因素
预测后续应答的某些一般基线和治疗中的因素已明确。现有抗病毒治疗的应答预测因素，不同的药物在不同的时间点是不相同的。预测因素有助于指导开始和继续抗病毒治疗。

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（1）以 IFN/PEG-IFN为基础的治疗 治疗前因素
HBeAg阳性 CHB，抗HBe血清学转换的预测因素为病毒载量低（HBV DNA小于 2 x 108 IU/ml），血清 ALT水平高（大于 2--5倍ULN），HBV基因型和肝活检显示活动性评分高（至少为 A2）[63,64,101,102] (B2)。PEG-IFN治疗后，与HBV基因型为 D和C比较，基因型为 A和B的抗 HBe血清学转换率与HBsAg消失率更高[63,64,103,104]。
HBeAg阴性 CHB，还没有强有力的治疗前病毒学应答的预测因素。 治疗期间 HBeAg阳性 CHB，在12周时 HBV DNA下降至＜20000IU/ ml，有50%的机会出现抗 HBe血清学转换[105]，HBV DNA下降随后出现免疫诱导ALT发作，抗HBe血清学转换更为常见
[106] (B2)。近期资料显示，在 12周时 HBsAg水平下降低于 1500 IU/ ml是出现抗 HBe血清学转换强有力的预测因素[107,108] (C2)，而在 12周时 HBsAg水平＞20000IU/ ml或没有下降，则随后出现抗HBe血清学转换的机率非常低[107–109] (C2).。在24周时HBeAg水平也可预测抗HBe血清学转换[105] (B2)。
HBeAg阴性 CHB，在12周时 HBV DNA下降至＜20000IU/ml，据报道有50%的机会出现持续的治疗后应答[
        0]。在欧洲
        基因型D的HBeAg阴性患者，HBsAg无下降同时 HBV DNA下降幅度＜2log10 IU/ml似乎是无应答的预测因素[111,112] (B2)。几项近期的报道显示，HBsAg
下降是持续治疗后病毒学应答和 HBsAg消失的预测因素 [113–115]，然而，尚需进一步的研究阐明在临床实践处理患者当中 HBsAg水平如何优化使用。
（2）以 NA为基础的治疗 治疗前因素 HBeAg阳性 CHB，治疗前预测抗 HBe血清学转换的因素是病毒载量低（ HBV DNA小于 2 x 108IU/ml），血清 ALT水平高，肝活检显示活动性评分高 [69,70,77,116] (A1)。 HBV基因型并不影响任何 NA的病毒学应答 [117] (A1)。治疗期间
在 HBeAg阳性和 HBeAg阴性患者中，拉米夫定或替比夫定治疗在 24周时或阿德福韦治疗在 48周时病毒学应答（ HBV DNA检测不到），则耐药的发生率低，亦即持续病毒学应答的机会得到提高，并且 HBeAg阳性患者抗 HBe血清学转换的机会更高 [77,100,118,119] (B1)。
HBeAg阳性患者 NA治疗期间，HBsAg下降可识别后续 HBeAg或 HBsAg消失的患者 [120–122] (C2)。
治疗策略；如何去治疗
目前，HBeAg阳性和 HBeAg阴性患者有两种不同的治疗策略； (PEG-)IFN的疗程有限，而NA(s)需长期治疗。
理论上，(PEG-)IFN的主要优点是无耐药，对 HBV感染具有潜在的免疫调控作用，有机会获得治疗后持续的病毒学应答，在达到并维持 HBV DNA检测不到的患者中有机会出现 HBsAg消失。副作用多见与需皮下注射是 (PEG-)IFN治疗的主要缺点。 (PEG-)IFN的禁忌症是 HBV相关的失代偿期肝硬化或自身免疫性疾病，未控制的严重抑郁或精神病患者和妊娠期女性(A1)。
恩替卡韦和替诺福韦是强效 HBV抑制药物，耐药屏障高 [67,70,78,85,92,123] (图1)，因此，可放心的用作一线的单药治疗 [1]（A1）。
如耐药屏障高的强效药物无法获取或不合适，则只能使用其它3种 NAs治疗 CHB (A1)。拉米夫定是一种廉价的药物，但长期使用耐药率非常高 [124–127]。阿德福韦疗效差，比替诺福韦贵，耐药率较高 [70,85,100]。替比夫定是强效抑制 HBV复制的药物，但耐药屏障低，在基线 HBV DNA水平高和那些治疗 6个月后可检测到 HBV DNA的患者，耐药发生率高 [68,77]，基线 HBV DNA水平低（ HBeAg阳性者＜2 x108IU/ml，HBeAg阴性者＜2 x106IU/ml）并且治
疗6个月后检测不到 HBV DNA的患者，替比夫定的耐药率相对较低 [77,128]。
（1）使用 (PEG-)IFN或NA有限疗程治疗，这一策略旨在实现持续的治疗后病毒学应答 (A1)。
(PEG-)IFN有限疗程治疗；在 CHB治疗中， PEG-IFN替代普通 IFN主要是由于其易于使用（每周一次）。 HBeAg阳性患者主要推荐 48周的 PEG-IFN治疗，有最好的抗 HBe血清学转换机会，也能用于 HBeAg阴性患者，因为这几乎是有限疗程治疗之后获取持续治疗后应答机会仅有的选择。应提供 (PEG-)IFN与NA(s)的优点，不良反应和不便之处的所有信息（表
4），以便患者能够参与决策 (A1)。

PEG-IFN联合拉米夫定治疗显示较高的治疗中病毒学应答，但并未显示较高的持续治疗后病毒学或血清学应答 [63,64,91]。PEG-IFN联合替比夫定治疗显示强效的抗病毒效果，但由于严重的多发性神经病风险高而禁用 [129]。因此，目前不推荐 PEG-IFN联合拉米夫定或替比夫定治疗(A1)。PEG-IFN联合其它 NA(s)治疗的疗效和安全性方面的信息有限，目前不推荐这种类型的联合治疗。
治疗中出现抗 HBe血清学转换的 HBeAg阳性患者，NA有限疗程治疗是切实可行的，然而，在治疗之前无法预测疗程，因为这取决于出现抗 HBe血清学转换的时机和抗 HBe血清学转换之后的后续治疗。停用 NA(s)之后，抗 HBe血清学转换并不能维持长久，至少在低效的药物治疗中。在治疗停止后，这些患者中相当大比例的人需要密切监测病毒学变化。尝试有限疗程的 NA治疗应选用耐药屏障最高的最强效药物，以快速降低病毒载量至无法检测到的水平，避免由于 HBV耐药导致的突破 (A1)。一旦在 NA治疗过程中发生抗 HBe血清学转换，应继续治疗 12个月[130]；预期 40%-80%的这些患者可实现持久的治疗后应答（持久的抗 HBe血清学转换） [79,80,130–134] (B1).。
（2）NA(s)的长期治疗；预期不能或无法达到持续治疗后病毒学应答并需要继续治疗的患者这一策略是必要的，亦即未出现抗 HBe血清学转换的 HBeAg阳性患者和 HBeAg阴性患者。这一策略也推荐用于肝硬化患者，而不论其 HBeAg状态或治疗出现抗 HBe血清学转换(C1)。
有最佳耐药性的最强效药物即替诺福韦和恩替卡韦应用作一线单药治疗 (A1)。无论使用哪种药物，达到和维持实时P CR检测不到的 HBV DNA水平是最理想的 (B1)。恩替卡韦和替诺福韦长期疗效，安全性，耐受性仍不清楚。替诺福韦或恩替卡韦单药治疗≥3年在绝大多数患者可达到持续的病毒学缓解 (A1)。
还没有资料表明接受恩替卡韦或替诺福韦的 NA初治患者体内联合 NA(s)治疗有何优势
[135] (C1)。
治疗失败 重要的是区分原发性无应答，部分病毒学应答和病毒学突破 [41,136]。
（1）原发性无应答.恩替卡韦或替诺福韦，替比夫定或拉米夫定治疗发生原发性无应答十分少见。对任何 NA产生原发性无应答的患者，重要的是检查其依从性。依从性良好的原发性无应答患者， HBV病毒株基因分型用于识别可能的 HBV耐药突变，有助于制定一种挽救策略，尽早合理的换用更强效的药物，积极拮抗 HBV耐药变异(B1)。
与其它 NAs比较，阿德福韦治疗产生原发性无应答更为多见(大约1 0–20%)，这是由于其抗病毒疗效并非最佳。对阿德福韦原发性无应答的 NA(s)初治患者，推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦(B1)。
（2）部分病毒学应答.所有 NA(s)均可能出现部分病毒学应答，检查其依从性始终重要。

使用拉米夫定或替比夫定（耐药基因屏障低的药物）24周时发生部分病毒学应答的患者，或使用阿德福韦（耐药出现相对较晚的中效药物）48周时发生部分应答的患者，推荐换用无交叉耐药的更强效药物（恩替卡韦或替诺福韦） (A1)。
在使用恩替卡韦或替诺福韦（耐药基因屏障高的强效药物）的情况下，部分病毒学应答患者最佳的处理方法目前尚有争议。48周时发生部分病毒学应答的此类患者，必须考虑到4 8周时的 HBV DNA水平与其动力学，血清 HBV DNA水平下降的患者可继续同一药物（恩替卡韦或替诺福韦）治疗，随时间推移，病毒学应答率可上升，并且这两种药物长期单药治疗的耐药性非常低 [137] (B1)。部分专家建议加用其它药物，以预防长期用药过程中发生耐药，特别是在少部分患者，尽管其药物依从性良好但并无进一步的 HBV DNA水平下降 (C2)。，
（3）病毒学突破.依从性良好的患者发生病毒学突破与 HBV耐药有关。已明确病毒学突破的依从性良好的患者，可行基因型耐药检测，尽管在拉米夫定或替比夫定单药治疗有明确病毒学突破的 NA初治患者这并不是绝对必要 (B1)。使用不同的 NAs直至5年之后的耐药率见图1，恩替卡韦和替诺福韦初治患者5年耐药率分别为＜ 1.5%与0%[78,123]，因此，接受恩替卡韦或替诺福韦初治患者的病毒学突破通常是由于药物依从性差。
耐药风险与基线 HBV DNA水平高，HBV DNA下降缓慢以及既往不是最佳的 NA治疗有关，通过监测 HBV DNA尽早在生化学突破（ ALT升高）之前识别耐药，并鉴别耐药突变的类型以调整治疗策略。实际上，临床与病毒学研究已证实，一旦病毒载量增加就尽早调整治疗方案的益处 [99,138] (B1)。
在耐药的患者中，应开始恰当的挽救性治疗，使用无交叉耐药的最有效抗病毒药物，以减少诱发多重耐药株的风险 (A1)。应注意的是，由于出现多重耐药株的风险高，应严格避免序贯使用屏障低的中到高耐药风险药物（拉米夫定。阿德福韦，替比夫定）单药治疗 (C1)。表5显示最常见H BV耐药变异交叉耐药方面的资料 [139]。
在拉米夫定耐药的患者中，基于当前的证据，多数专家建议，换用替诺福韦与在拉米夫定基础上加用替诺福韦疗效相似[ 140]。在阿德福韦耐药的患者中，一种选择是换用恩替卡韦或替诺福韦或恩曲他滨替诺福韦片（一种单一的片剂） [141,142]，有报道，由于阿德福韦耐药相关的病毒学突破导致的高血清 HBV DNA水平患者，替诺福韦单药治疗的疗效并不是最佳[140]。在替比夫定耐药的患者中，首选换用或加用替诺福韦 [136]。有关治疗少见的恩替卡韦耐药方面的资料较少，在此类患者换用或加用替诺福韦可能是优先选择 [136]。迄今为止，尚无替诺福韦耐药方面的报道，推荐在此类患者应由专门的实验室检测基因型耐药和表型耐药，以明确交叉耐药情况。明确有替诺福韦耐药的患者，应优先选择附加核苷类似物联合治疗，如患者既往无拉米夫定耐药，换用恩替卡韦可能就足够。在多重耐药的患者中，基因型耐药检测非常有价值，并应联合核苷类似物和核苷酸类似物（首选替诺福韦）治疗。拉米夫定耐药；换用替诺福韦（如无法获取替诺福韦，可加用阿德福韦） (B1)。 阿德福韦耐药；如在阿德福韦治疗之前为 NA初治患者，换用恩替卡韦或替诺福韦 (B1)；有高病毒血症的此类患者，优先选择恩替卡韦 (C2)；如患者既往有拉米夫定耐药，可换用替诺福韦和加用一种核苷类似物 (C1)。替比夫定耐药；换用或加用替诺福韦（如无法获取替诺福韦，可加用阿德福韦） (C1)。 恩替卡韦耐药；换用或加用替诺福韦（如无法获取替诺福韦，可加用阿德福韦） (C1)。 替诺福韦耐药；迄今为止，尚未检测到替诺福韦耐药，因此，尚无该方面的经验。如明确有替诺福韦耐药，加用恩替卡韦，替比夫定，拉米夫定或恩曲他滨似乎是合理的 (C2)，如患者既往未经拉米夫定治疗，换用恩替卡韦可能就足够，既往有拉米夫定耐药的患者，首选加用恩替卡韦(C2)。
如何检测治疗与停药 PEG-IFN有限疗程治疗
PEG-IFN治疗的患者，应每月检测全血细胞计数和血清 ALT水平，每 3个月检测 TSH，为安全起见，所有患者均应在治疗的 12个月中进行监测。
HBeAg阳性患者；在治疗的第 6个月和第 12个月与治疗后的第 6个月和第 12个月，应
检测 HBeAg和抗 HBe抗体以及血清 HBV DNA水平。持续治疗后抗 HBe血清学转换与 ALT正常以及血清 HBV DNA小于 2000 IU/ml是期望的结果 (A1)。在随访期间通过实时 PCR检测不到 HBV DNA是最佳的结果，因为与 HBsAg消失这一显著变化有关 (B1)。PEG-IFN治疗出现抗 HBe血清学转换的 HBeAg阳性患者，需要长期随访，因为有发生血清学逆转为 HBeAg或进展为 HBeAg阴性 CHB可能[81,82] (A1)。如 HBV DNA检测不到，在抗 HBe血清学转换之后，应每间隔 12个月检测 HBsAg，这是由于 HBsAg消失率随时间推移而增加 [87]，HBsAg阴转的患者应检测抗 HBs。通过 3-6个月 PEG-IFN治疗达到 HBV DNA和/或HBsAg水平快速下降的患者，其应答可能性增加。相反，通过 3个月 PEG-IFN治疗未达到 HBsAg水平低于 20000 IU/ml或任何程度的 HBsAg下降，其达到抗 HBe血清学转换的可能性低 [107–109]，因此，应考虑停止 PEG-IFN治疗(C2)。
HBeAg阴性患者；在治疗的第 6个月和第 12个月与治疗后的第 6个月和第 12个月，应检测血清 HBV DNA水平，有HBV DNA＜2000 IU/ml的持续病毒学应答通常与肝病缓解有关。通过实时 PCR检测不到 HBV DNA是理想的期望持续治疗后应答，就长期而言， HBsAg消失的可能性更高。如 HBV DNA仍然检测不到，应每间隔 12个月检测 HBsAg (B1)。HBsAg阴转的患者应检测抗 HBs。一个疗程 PEG-IFN治疗之后第 12个月达成持续治疗后应答的 HBeAg阴性患者，需要长期随访，因为仍有将来疾病再发的风险，但随时间推移这种可能似乎减少 [143] (A1)。HBeAg阴性患者，特别是那些基因型 D的患者，通过 3个月 PEG-IFN治疗未达到任何程度的血清 HBsAg水平下降和血清 HBV DNA水平≥ 2 log10 IU/ml下降，则应答的可能性低，因此，应考虑停止 PEG-IFN治疗[111,112] (B2)。
HBeAg阳性患者 NAs有限疗程治疗

tonychant

NAs有限疗程治疗的目的是维持治疗后抗 HBe血清学转换， HBV DNA＜ 2000 IU/ml和 ALT正常，甚至 HBsAg清除(A1)。应每 6个月检测 HBeAg和抗 HBe，在治疗期间每 3-6个月通过敏感的 PCR方法检测 HBV DNA。实时 PCR检查 HBV DNA抑制到检测不到水平和随后抗 HBe血清学转换与生化学及组织学应答有关。研究显示， NA治疗能在抗 HBe血清学转换之后的 12个月停用(B1)。部分抗 HBe血清学转换之后停止 NA治疗的患者，可能需要再治疗，因为他们难以维持血清学和 /或病毒学应答 [79,80,131–134]。因此，NA治疗可能将继续，直至 HBsAg清除有或无抗 HBs，特别是在有严重肝纤维化或肝硬化的患者 (C1)。抗 HBe血清学转换之后，应每间隔 12个月检测 HBsAg，然而，在 NA治疗期间或之后，并不常观察到 HBsAg消失（表 2）。
NAs长期治疗
理想上，应达到 HBV DNA下降至实时 PCR检测不到的水平（即低于 10–15 IU/ml）以避免耐药，因而 HBV DNA监测是检测治疗失败的关键 (A1)。在第 3个月时应检测 HBV DNA水平以查明病毒学应答情况，然后每 3-6个月检测。在耐药屏障高的药物恩替卡韦或替诺福韦治疗期间，一旦患者依从性和疗效可明确，则随访监测 HBV DNA的频率可以减少 (C1)。
NAs经肾脏代谢，肌酐清除率＜ 50 ml/min的患者推荐适当调整剂量 (A1)。因此，所有拟行 NA治疗的患者，均应在治疗前检查血清肌酐水平和估算的肌酐清除率 (A1)。另外，所有患者均应评估基线时肾脏风险，肾脏高危风险包括以下一点或数点；失代偿期肝硬化，肌酐清除率＜60 ml/min，未控制的高血压，蛋白尿，未控制的糖尿病，活动性肾小球肾炎，伴随的肾毒性药物，实体器官移植。据报道所有 NAs治疗均有轻微的肾脏功能下降，或许除外替比夫定，后者似乎可改善肌酐清除率 [144] (C1)。核苷酸类似物潜在的肾毒性似乎较高，特别是阿德福韦[145] (B1)。因此，阿德福韦或替诺福韦治疗期间，所有 CHB患者通过血肌酐（估算的肌酐清除率）和血清磷酸盐水平监测肾脏不良反应目前是恰当的，核苷类似物治疗期间，具有肾脏高危风险的 CHB患者通过血肌酐（估算的肌酐清除率）监测肾脏不良反应也是恰当的 (C1)。在治疗第1年每间隔3个月监测肾功能，之后在无恶化的情况下每6个月监测一次；肾脏风险低的患者最初的3个月每月监测一次，然后每3个月监测一次直至1年，之后在无恶化的情况下每6个月监测一次；具有肾脏高危风险的患者 (C2)，如肌酐清除率＜ 60 ml/min或血清磷酸盐水平＜ 2 mg/dl应密切监测(C1)。
不同程度肝损害患者的药物浓度相似，但尚无充足的研究证实。替诺福韦治疗的 HIV阳性患者骨密度下降罕有报道，评估替诺福韦治疗的 CHB患者骨密度的研究正在进行。恩替卡韦治疗的 CHB患者癌变的长期监测也正在进行。替比夫定治疗的 CHB患者肌病罕有报道，几种 NAs联合治疗包括替诺福韦和恩替卡韦的长期安全性目前尚不清楚。
严重肝病患者的治疗 肝硬化患者的治疗
PEG-IFN可增加晚期肝硬化患者菌血症感染和肝脏失代偿风险 [146]，然而，与治疗 CHB方案类似的 PEG-IFN可用于治疗代偿良好的肝硬化患者 [147] (A1)。在 NAs中，优先选择替诺福韦或恩替卡韦单药治疗，这是由于其疗效以及耐药风险低 [148,149] (A1)。在此类患者不应使用拉米夫定。重要的是在治疗的第1年每间隔3个月密切监测 HBV DNA水平，直至 HBV
DNA检测不到。由于乙型肝炎发作可发生在需急诊处理的肝硬化患者当中，因此，肝硬化患者需长期治疗，密切检测耐药和恶化。
临床研究表明，持久及充分抑制 HBV DNA可使患者病情稳定，预防进展为失代偿肝病 [54,99] (A1)。据报道，持久抑制病毒复制的患者可出现肝纤维化消退甚至肝硬化逆转 [150]。然而，尽管 NA(s)治疗下病毒学缓解，仍必须长期监测 HCC，因为仍有发生 HCC的风险 [151,152] (B1)。
肝硬化患者通常应无限期持续 NA治疗。在至少 12个月的巩固治疗之后， HBeAg阳性患者如达到明确的抗 HBe血清学转换或理想的 HBsAg消失和抗 HBs血清学转换可停止治疗， HBeAg阴性患者如达到明确的 HBsAg消失和抗 HBs血清学转换亦可停止治疗 (B1)。
失代偿期肝硬化患者的治疗
失代偿期肝硬化患者应在专门的肝病单元治疗，由于应用抗病毒治疗较为复杂，并且这些患者可能是肝移植候选者，为预防病情再发，不论 HBV DNA水平如何，应行抗病毒治疗。
在这种情况下，禁用 (PEG-)IFN，应使用恩替卡韦或替诺福韦 (A1)。批准用于失代偿期肝硬化患者的恩替卡韦剂量为 1 mg（替代治疗代偿性肝病的 0.5 mg），每日一次。近期研究显示，在这些患者中这两种药物安全有效，至少是在治疗的第1年 [60–62]。据报道，部分 NA特别是恩替卡韦治疗的晚期失代偿期肝硬化患者( MELD评分＞20)可发生乳酸性酸中毒 [153]，因此，在这种情况下，应密切监测临床和实验室指标 (A1)。所有 NAs的剂量在肌酐清除率低（＜ 50 ml/min）的患者中均应调整(A1)。
3-6个月以上的 NA(s)治疗后，失代偿期肝硬化患者可显示缓慢的临床改善，然后可能避免肝移植，在此类患者推荐终身治疗。这些患者 HCC风险高，甚至是在有效的 NA治疗情况下，因此，必须长期监测 HCC[152] (A1)。部分 Child–Pugh或 MELD评分高的晚期肝病患者可能已进展超过了不可逆点，治疗无益，这样就需要肝移植 [154]。在这种情况下，肝移植期间NA(s)治疗降低 HBV DNA至检测不到的水平，将减少移植肝 HBV复发的风险。
肝移植后 HBV复发的预防
既往移植肝 HBV感染复发是一个主要问题。因HBV相关的终末期肝病或 HCC接受肝移植治疗的所有 HBsAg阳性患者，推荐移植前使用强效且耐药屏障高的 NA治疗，以达到移植前HBV DNA可能的最低水平 [155–158] (A1)。拉米夫定和 /或阿德福韦联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)可将移植肝感染风险降低至 10%以下 [155,157,158]。短程和低剂量的 HBIg以及其它
形式的预防，包括恩曲他滨替诺福韦片或恩替卡韦单药治疗，目前正在研究当中。近期，无 HBIg的恩替卡韦单药治疗预防 HBV复发显示安全有效 [159]。有或无 HBIg的恩曲他滨替诺福韦片安全性与有效性的初步资料也有报道[160]。在肝移植情况下，因为同时使用钙调磷酸酶抑制剂，应始终考虑到肾毒性，并密切监测肾功能 (C1)。
特殊人群的治疗 合并 HIV感染的患者

tonychant

HIV阳性的 CHB患者在鸡尾酒疗法（ HAART）之前肝硬化风险增加， HCC风险亦较高 [161–167]。由于免疫重建， HIV治疗可导致乙型肝炎发作，但在替诺福韦联合恩曲他滨或拉米夫定长期治疗的 HBV/HIV合并感染患者发生肝硬化风险极小 [168]。治疗的适应证与 HIV阴性患者一样，基于 HBV DNA水平、血清 ALT水平和组织学损害[ 169]，与近期 HIV指南一致，推荐大多数合并感染的患者一开始就应同时治疗 HIV和 HBV[170]，替诺福韦联合恩曲他滨或拉米夫定加第 3种有效治疗 HIV的药物 [170,171] (A1)，早期双抗 HIV和HBV治疗的强有力理由已简化了推荐意见，在HBV–HIV合并感染的患者中广泛使用替诺福韦和恩曲他滨或拉米夫定，而不论免疫学，病毒学与组织学改变如何 [172] (B1)。
少数 CD4计数＞ 500/ml的患者，可在抗 HIV治疗之前治疗 HBV，PEG-IFN，阿德福韦与替比夫定尚未证实可有效的抗 HIV，应作为首选[170]，然而，如果这2个耐药屏障低的 NAs中的任何一个药物，在12个月的治疗后未达到 HBV DNA检测不到这一目标，应考虑抗 HIV治疗。拉米夫定，恩替卡韦和替诺福韦可同时有效地抗 HBV和 HIV，因为 HIV耐药风险，在合并感染的患者当中，应禁用这些药物单独抗 HBV治疗 (A1)，因此，在这些药物用于治疗 HBV感染之前，所有的 HBsAg阳性患者均应筛选 HIV(A1)。
合并 HDV感染的患者
与 HBV单一感染比较， HBV-HDV合并感染患者常见重症或爆发性肝炎 [173]。急性 HBV-HDV肝炎之后慢性感染少见，而慢性丁型肝炎可发生在 70-90%的HDV双重感染的患者中[173,174].，通过检测 HDV RNA，免疫组化染色检查 HDV抗原或抗 HDV IgM可明确合并 HDV感染的活动性 [174]，然而，活动性 HDV感染诊断较为困难，因为 HDV RNA检测方法并未标准化，并且 HDV抗原或抗 HDV IgM检测方法尚未广泛应用 [174,175]。持续 HDV复制导致肝硬化与 HCC的年发病率为 4%与2.8%，并是死亡率最重要的预测因素，也显示需要抗病毒治疗[173,176,177]。
(PEG-)IFN是唯一抗 HDV有效的药物[178–183] (A1)。在治疗期间（ 3-6个月后）通过检测HDV RNA水平可评估(PEG-)IFN治疗的疗效 (C2)，超过 1年的治疗是必要的，因为从治疗的延期中可得到部分益处[183,184] (C2)，然而，最佳的疗程尚未很好的明确 [173,174]。大约 25–40%的治疗患者有持续的治疗后病毒学应答， HDV RNA检测不到，并伴随组织学改善，部分患者也可出现 HBsAg消失[173,174,182]。然而，在取得持续病毒学应答之前，治疗结束之后患者需要多久 HDV RNA才能阴转还不能明确。 NAs并不影响 HDV复制及其相关疾病 [173,174]，然而，部分有活动性 HBV复制和持续或波动性血清 HBV DNA水平大于 2000 IU/ml的患者，可考虑 NA治疗[174,185,186]。
合并 HCV感染的患者
HBV感染的患者，合并 HCV感染可促进肝病的进展，并增加 HCC风险[187–189]。HBV和HCV可在同一肝细胞无干扰的复制 [190]，这些患者中部分可有血清 HBV DNA水平波动，这表明在开始任何抗病毒治疗之前需要纵向评估病毒载量，以澄清每种病毒各自的致病作用
[185]。然而， HBV DNA水平常常较低或检测不到，在大多数患者 HCV是慢性肝炎活动的原因，尽管这是可变的，或许这是由于间接机制，即通过固有和 /或自适应宿主免疫应答调节所致[190]。这样，患者通常应接受抗 HCV治疗[191] (B1)，与 HCV单一感染患者比较， HCV的持续病毒学应答率明显 [187,192–194]，在治疗期间或 HCV清除之后有潜在的 HBV再发风险[191]，因此，监测 HBV DNA是必要的，然后任何 HBV再发都必须予以 NA(s)治疗(B1)。
急性肝炎
未行抗病毒治疗情况下，超过 95–99%的成人急性 HBV感染将自发性恢复并出现抗 HBs血清学转换[195] (A1)。爆发性或重症肝炎必须行肝移植评估 (A1)，这些患者可从 NA治疗中受益，主要是来自拉米夫定的少数报道支持上述治疗策略 [196]。至于 CHB，应使用恩替卡韦或替诺福韦(C1)，疗程尚不确定。然而，推荐在出现抗 HBs血清学转换之后继续抗病毒治疗至少 3个月，或者出现抗 HBe血清学转换而无 HBsAg消失之后继续抗病毒治疗至少 12个月 (C2)。
有时，难以区分真正的重症急性乙型肝炎和 CHB再发，可能需要肝活检，然而，这两组患者均可采用 NA治疗[196–198] (B1).。
儿童
在大多数儿童，慢性乙型肝炎呈现良性病程，应非常仔细的评估其治疗适应症 [199]。一般而言，谨慎的方法是合理的 (A1)，与成人比较，仅有普通 IFN，拉米夫定和阿德福韦的安全性与有效性得到评估 [199–202]。在儿童中其它 NAs的研究正在进行，以更好的明确儿童患者的治疗策略。
医务人员
需要特别关注医务人员，由于他们即使未满足典型的适应症也可能需要抗病毒治疗，以减少对患者暴露性操作期间的直接传播。 HBsAg阳性医务人员的策略在不同的国家有所不同。在许多国家，医务人员，包括外科医生，妇科医生和牙科医生，如为 HBV DNA＞2000 IU/ml的HBsAg阳性人员，应使用强效且高耐药屏障的药物（即恩替卡韦或替诺福韦）治疗，以降低 HBV DNA水平至理想的检测不到水平或在重新开始暴露性操作之前至少＜ 2000 IU/ml(B1)。在开业的外科医生中需要监测其依从性和疗效。这一策略的长期安全性，疗效，并发症与经济影响尚不清楚 [203]。
妊娠
在开始 HBV治疗之前，总是要商讨育龄期妇女的计划生育，应告之妇女在可能妊娠时药物的安全性数据 (A1)。
妊娠期间禁用 (PEG-)IFN (A1)。拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国食品与药物管理局（FDΑ）列为妊娠 C类用药，替比夫定和替诺福韦为 B类用药[204]，这些分类是基于致畸危险的临床前评估。妊娠时恩替卡韦的安全性尚不清楚，有相当多的安全性数据来自抗逆转录病毒妊娠登记处的服用替诺福韦和/或拉米夫定或恩曲他滨的 HIV阳性妊娠妇女 [205,206]，在她们当中，首选替诺福韦，因为它在妊娠的 HBV阳性妇女中有更好的耐药性和更广泛的安全性数据[205,206] (B1)。
在不久的将来计划妊娠的无晚期纤维化育龄期妇女，可以谨慎的延期治疗直至婴儿出生 (C1)，在将来意图“计划妊娠”的有晚期纤维化或肝硬化的育龄期妇女，可尝试 (PEG-)IFN治疗，因为其疗程有限 (C1)，应当指出的是， (PEG-)IFN治疗期间，需要有效的避孕。如不可能使用(PEG-)IFN或已经治疗失败，应开始 NA治疗，并持续使用，甚至在将来的妊娠期间 (C1)，在此类女性，替诺福韦是最合理的选择 (B1)。
如女性患者在抗 HBV治疗期间意外妊娠，治疗指征应重新评估 (C1)，同样的治疗指征适用于妊娠期间首次诊断为 CHB的妇女(C1)，有晚期纤维化或肝硬化的患者无疑需继续治疗，
但应重新考虑治疗用药 (C1)，必须停用 (PEG-)IFN并应继续 NA治疗，FDΑ列为 C类的 NAs特别是阿德福韦和恩替卡韦，应换为 FDΑ列为 B类的 NA (C1)。FDΑ列为 B类的 NAs中，首选替诺福韦，因为其高效，基因屏障高和在妊娠中现有的安全性数据 (C1)。
HBV母婴传播的预防；母婴传播主要发生在分娩时，其预防常规是基于乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)与HBV疫苗的被动和主动免疫，然而，这样的策略对于来自高病毒血症（血清 HBV DNA＞106–7IU/ml）母亲的部分新生儿无效，主要为 HBeAg阳性母亲，尽管有 HBIg和疫苗，其垂直 HBV传播风险仍＞ 10%[207–210]。应告知这些 HBV DNA浓度高的母亲利用一种 NA以降低其病毒载量，这样可以增加 HBIg与疫苗的疗效 (B1)。有高病毒血症的 HBsAg阳性妊娠妇女，如在 HBIg与疫苗被动和主动免疫基础上，在怀孕的最后3个月予以拉米夫定与替比夫定治疗，显示是安全的，并可降低 HBV宫内和母婴传播 [208,209,211–213] (B1)。这样，有高病毒血症(血清 HBV DNA >106–7IU/ml)的HBsAg阳性妊娠妇女怀孕的最后3个月，替比夫定，拉米夫定或替诺福韦（ FDΑ列为 B类的强效药物）可用于预防 HBV母婴和宫内传播 (B1)。替诺福韦预防母婴传播尚无对照的临床试验。如 NA治疗仅用于预防母婴传播，可在分娩后最初的3个月内终止使用 (C1)。
如妊娠妇女仍未治疗或因为任何原因在妊娠期间或在分泌后早期终止抗 HBV治疗，密切监测患者是必要的，因为这有肝病发作的风险，特别是在分娩后 [214,215] (B1)。
哺乳期 NA治疗的安全性尚不明确，母乳中可检测到 HBsAg，但母乳喂养并不考虑是 HBsAg阳性母亲的禁忌症，已报道过母乳中替诺福韦的浓度，但其口服生物利用度有限，从而婴儿接触到的仅为很小的浓度 [216]。
免疫抑制治疗或化疗之前的预先治疗
接受化疗或免疫抑制治疗包括已确定的和新兴的生物反应调节剂的 HBsAg阳性患者，，其 HBV再发风险高，特别是如利妥昔单抗单独或联合类固醇激素治疗 [217–220]，因此，所有的拟行化疗或免疫抑制治疗的患者在开始治疗之前，均应筛选 HBsAg和抗 HBc(A1)。
高度推荐 HBV阴性患者接种疫苗 (A1)，免疫功能低下的患者可能需要较高的疫苗剂量以达到抗 HBs应答。
拟行化疗或免疫抑制治疗的 HBsAg阳性患者，应检测 HBV DNA水平，并在治疗期间（不论HBV DNA水平如何）和终止治疗后 12个月予以 NA治疗(A1)。有关最佳方案的资料有限，大多数预先治疗的经验来自拉米夫定，当免疫抑制治疗疗程短并有限，拉米夫定可满足低 HBV DNA水平（＜2000 IU/ml）患者的需要[221,222]，在这种情况下，预防性拉米夫定治疗可降
低HBV复发及其相关发病率和死亡率 (B1)。然而，高 HBV DNA水平和/或长疗程与重复免疫抑制治疗的患者，推荐使用强效抗病毒和耐药屏障高的 NA药物，如恩替卡韦或替诺福韦 (C1)。
抗HBc抗体阳性的 HBsAg阴性患者，应检测 HBV DNA水平。可检测到 HBV DNA的抗 HBc抗体阳性的 HBsAg阴性患者，其治疗与 HBsAg阳性患者相似 (C1)。
接受化疗或免疫抑制治疗的抗 HBc阳性的 HBsAg阴性患者，如检测不到 HBV DNA，则不论抗 HBs状态如何，应密切随访 ALT和HBV DNA，一旦明确 HBV复发，应在 ALT升高之前予以 NA治疗(C1)。根据免疫抑制治疗的类型与合并症，监测的频率从1 -3月不等。部分专家推荐，如抗 HBs阴性和 /或不能保证密切监测 HBV DNA，所有接受利妥昔单抗和 /或联合方案治疗恶性血液病的抗 HBc阳性的 HBsAg阴性患者，推荐预防性拉米夫定治疗 [220,223–225] (C2)。预防性 NA治疗也推荐用于接受骨髓或干细胞移植的抗 HBc抗体阳性患者 [225,226] (C2)，但这些适应症最佳的预防疗程尚不清楚。
接受抗 HBc阳性供肝的 HBsAg阴性患者，应予以预防性拉米夫定治疗，并无限期使用 [227] (B1)。
透析和肾移植患者
终末期肾病包括肾移植患者中常见 HBV，肾病患者应筛选 HBV感染。虽然疫苗应答受到影响，但 HBV阴性患者应接种疫苗。 (PEG-)IFN或NAs可用于有肾脏功能障碍的 CHB患者，但所有药物尤其 NAs应调整剂量(A1)，并在有肾损害的患者中谨慎使用 (B1)。按照批准药物的SPCs，肌酐清楚率＜10 ml/min的非血液透析患者不推荐使用替诺福韦。抗病毒治疗期间，应监测肾功能。抗病毒治疗期间肾功能意外恶化可能需要改变治疗或进一步调整剂量。应优化控制高血压和糖尿病。
因为排斥的风险，肾移植患者应避免使用 (PEG-)IFN。每个行肾移植和接受免疫抑制药物的 HBsAg阳性患者，应使用一种 NA预防性抗病毒治疗。所有 HBV阳性的肾移植患者，应经常评估抗病毒预防或治疗的需要。
肝外表现
HBV相关的肝外表现其发病率正逐步降低，如皮肤表现，结节性多动脉炎和肾小球肾炎。有肝外表现和活动性 HBV复制的 HBsAg阳性患者，对抗病毒治疗可出现应答。 (PEG-)IFN可使免疫介导的肝外表现恶化。抗病毒治疗的对照研究尚有限，但病例报道建议其可能有益。迄今为止拉米夫定被广泛使用，恩替卡韦和替诺福韦预期可增加疗效。特殊情况下，除 NA
之外，在初始阶段血浆置换和糖皮质激素可能是有用的(C2)。
未解决的问题和未满足的需要
(1)更新自然史的知识和预后以及治疗适应症，特别是 HBeAg阳性的免疫耐受期患者，和 HBeAg阴性血清 HBV DNA＜20000 IU/ml的患者。
(2)评定非侵入性标志物（血清和生物物理学）在评估肝病严重程度和治疗或未治疗患者中的作用。
(3)进一步阐明血清 HBsAg水平在评估自然史，预测治疗应答和个体化治疗中的作用。
(4)评估宿主遗传和病毒标志物以确定预后和优化患者治疗
(5)评估早期诊断和早期治疗干预的影响。
(6)评估目前一线NAs（恩替卡韦和替诺福韦）的长期安全性和耐药性。
(7)识别预测成功停用 NA的标志物。
(8)评估 PEG-IFN和一种强效 NA（恩替卡韦或替诺福韦）联合治疗以增加抗 HBe和抗 HBs血清学转换率的安全性和有效性。
(9)开发和评估新的药物与治疗方法，特别是免疫疗法，以增加 HBeAg与 HBsAg消失和随后的血清学转换。
(10)评估治疗以预防肝硬化及其并发症和 HCC的长期影响。
(11) 开发策略和识别HBV相关性肝病肝移植后有效的无 HBIg预防的亚组人群。
(12)开发合并 HDV感染有效和最佳的治疗。

0914

哎呀   太多啦，，，楼主，根据这个东西我的情况需要治疗么？？？？我大三男，25岁，dna6/7次方，转氨酶50到60之间，不过身上有些出血点啊，好烦啊？？？？？？

乌龙居士

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现代的医生只看重自己,不看重病人,
才会出现这种无能为力 的局面
为什么不在目前这种基础上改变一些思维呢?
也许,万事俱备,只欠东风呢?????

乌龙居士

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独特视角论乙肝
希望能帮到有缘人
急性乙肝病易治，慢性乙肝病则药物失灵，成为长期的病毒携带者。真像体内装上了一颗不定时油炸弹，让人恼恨。我想：即然不是绝症，应该有治疗方法，只是万事具备，还欠东风吧！

也许当局者迷，旁观者清，本人以旁观者的立场分析病情。

急性肝病，说明病性强盛，肝功能衰弱，病性严重破坏肝功能；肝病转为慢性，说明肝功能转强盛，病性转弱，肝功能压制病性、但却没有完全清除。

从分析可以看出：虽然是同种肝病，但病情却转变成不同，若完全用同一方法治疗，当然有可能会失灵。大有都知道，肝脏是有名的解毒专家，毒物靠近，很有可能被她化解并排除掉。药物是什么？不正是毒物吗？那病重肝功能弱时，无能力化解药物，药物才能接触病毒，杀死病毒，急性易治；当肝功能转强后，药物应该难以接触到病毒，若反被肝功能化解排除掉，又如何能杀死病毒呢？

药物可以分成：君药、臣药、使药。君药应该是直接抑制或杀死病毒之药；臣药应该是辅助和加强君药功效之药；使药应该是药引子，作用是调节最好的治病状态。比如化学反应可以包含：直接反应的化学成分、催化剂、反应条件。西医主要重视君药，还不理解臣药和使药；国人却不太重视华夏流传千年之文化，拥有巨大宝藏而不知。

通过以上分析总结出：治疗慢性乙肝目前最重要的是改变药引子。建议试试增强肺功能之物做药引。而其治疗最佳条件应该是在肝功能最弱（肝脏休息之时），对药物的化解力最差，这样反而药物的功效应该能达到最大化（置之死地而后生-----）。

肝五行属木，在五行为木时最强，反之、在五行为金时最弱。所以重点在于选择五行为金的年份（按六十甲子）、月份（秋季）、时候（12：00~~18：00）、方位（西方）、情感（悲哀）等等。忌动物肝脏、酸、辛辣。

安排好时间后，在安静无外界干扰的室内，尽量让温、湿度适中，避开风吹。同时缓缓深呼吸，并产生淡淡的悲哀之情，调节到位后再服药。服药后可以躺下、闭目保持注意力集中，不分散（可播放能使自己产生悲哀、悲凉之情的音乐）。因体温会降低，加衣保暖，防止着凉。长期这样做，应该能发现神奇的疗效！！！

治疗期间，应该避免暴食暴饮、饥渴、劳累、等等能造成身体失衡的不利因素。如果想吃动物肝脏，或酸性食物，应该吃一点。这是身体“语言”：告诉人、这是身理需要。只要注意别与药物同时在体内。比如：一个人工作时，他的体能消耗是强盛的，但若生了病，是否还愿意工作呢？同理，肝脏受到了病毒入侵，她除了工作外，也需要保留更多的精力进行抵抗外敌入侵和自我修复，而不希望被打扰。这就是我提出治疗这慢性肝病的原理。

本篇文述，主要靠分析、推断而来，还需经过事实检验和证明，希望有助于医学研究和参考。如果有效果，还有最后一步建议，待续~~~~~~~

病情传到了五脏，说明是相当严重了。高明的医生治疗，都可能半生半死，若再不听医嘱，就是华佗在世、扁鹊复生，也无能为力了（华佗治不了曹操、扁鹊面见蔡桓公而逃跑）。因为病人为主，医生只能为辅。普通人总是误认为能治好严重疾病的医生医术高明；却不知道，能在疾病发生初期发现病变并施以治疗，需要高于数倍的医术！！！