基因测序全面揭示乙肝病毒整合机制

tonychant

5月28日，由香港大学、新加坡国立大学、深圳华大基因研究院、亚洲癌症研究组织ACRG（由礼来公司、默克公司和辉瑞公司创建）共同完成的乙型肝炎病毒（简称乙肝病毒，HBV）整合机制研究成果（Genome-wide Survey of Recurrent HBV Integration in Hepatocellular Carcinoma）于国际权威杂志《自然—遗传学》（Nature Genetics）上在线发表。该研究从全基因组水平上首次构建了一个高精度无偏差的乙肝病毒整合（HBV Integration）图谱，揭示了潜在的乙肝病毒整合机制，为肝癌的早期诊断、治疗及靶向药物研发等提供了非常宝贵的资源。

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）（以下简称为肝癌）是目前常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有100万人死于肝癌。我国肝癌发病率居世界之首，且肝癌死亡率很高，已成为我国第2大癌症杀手。乙肝病毒的基因可以整合入肝细胞基因组中，故称之为乙肝病毒整合。目前，乙肝病毒整合被认为在肝癌发生过程中具有重要作用。许多研究人员已在此方面展开大量的研究，但由于技术和临床样本数量的限制，严重阻碍了相关研究的进一步开展。

在本研究中，科研人员分别对来自81例HBV阳性患者和7例HBV阴性患者的癌组织样本和癌旁组织样本进行了全基因组测序及分析。结果发现HBV整合在肝癌中是一种普遍现象，HBV整合频率在癌组织中（86.4%）明显高于癌旁组织（30.7%）。结合转录组测序数据分析后，研究人员发现了3个新的HBV整合位点（CCNE1, SENP5, ROCK1），并推测这些基因可能在癌症的发生过程中起着非常重要的作用。

基于本研究成果，研究人员对潜在的HBV整合规律及其致癌机制进行了推测。他们发现HBV整合所具有的某些特征有助于病毒控制被感染的宿主基因，如HBV整合位点的偏向性以及HBV整合位点拷贝数目变异（CNV）增加等，这些变化将会影响染色体的稳定性及引起基因表达的改变。此外，研究还发现HBV整合与患者的临床表现密切相关。发生HBV整合的患者会更早地发展成为肝细胞癌而且治愈率更低。因此，通过对HBV整合的干预治疗可能有助于防止癌症的恶化，延长病人的生命。

华大基因该项目负责人郑汉城表示：“这是首次从全基因组水平上探索肝癌患者中的HBV整合的分子机制。我们获得的数据和研究结果将使科研人员更加深入地了解HBV的致癌原因。考虑到目前不太理想的临床治疗效果，我们认为应该充分重视高危人群的疫苗接种预防，并考虑从HBV整合干预治疗的角度制定临床治疗策略，从而有效阻止病人癌症的恶化延长病人的生命。”

该项目负责人、香港大学荣誉副教授、新加坡国立大学的Ken Sung博士说：“该研究成果将为进一步深入研究HBV整合在促进肝癌发展和影响临床治疗中的作用机制提供了新的思路，我希望我们的下一步研究工作能够进一步有助于提高肝癌的诊断和预防。”

ACRG董事会董事、礼来公司肿瘤转化科学高级总监Christoph Reinhard博士说：“我们在较大的癌症患者群体中所发现的肿瘤分子特征，对开发更加具有针对性和有效的药物具有十分重要的科研价值。ACRG的建立就是希望通过非竞争性合作，加快对亚洲最常见的癌症的研究，本研究成果也证实了团结合作的重要性。”（来源：EurekAlert中文）

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To survey hepatitis B virus (HBV) integration in liver cancer genomes, we conducted massively parallel sequencing of 81 HBV-positive and 7 HBV-negative hepatocellular carcinomas (HCCs) and adjacent normal tissues. We found that HBV integration is observed more frequently in the tumors (86.4%) than in adjacent liver tissues (30.7%). Copy-number variations (CNVs) were significantly increased at HBV breakpoint locations where chromosomal instability was likely induced. Approximately 40% of HBV breakpoints within the HBV genome were located within a 1,800-bp region where the viral enhancer, X gene and core gene are located. We also identified recurrent HBV integration events (in ≥4 HCCs) that were validated by RNA sequencing (RNA-seq) and Sanger sequencing at the known and putative cancer-related TERT, MLL4 and CCNE1 genes, which showed upregulated gene expression in tumor versus normal tissue. We also report evidence that suggests that the number of HBV integrations is associated with patient survival.

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是个好消息.