| HBsAg在慢性乙型肝炎管理中的意义再认识 -----
来源： 作者：国际肝病 发布时间：2012-5-29 16:43:59 阅读：12
如果要评选近年来慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）研究领域最炙手可热的明星，HBsAg一定当仁不让：2010~2011年在国际肝病会议和专业期刊上公布和正式发表的相关文献达百余篇，相关议题的讨论也总是吸引了大批学者关注。当对HBsAg的理解从定性深入到定量后，HBsAg与CHB自然史、疾病转归以及疗效预测的关系也一点点变得清晰起来。在第22届APASL会议上公布的新版亚太CHB诊疗指南中，与HBsAg定量相关的内容也占了相当的篇幅。
在CHB自然史中重新认识HBsAg
由于CHB的自然疾病转归与机体对病毒的免疫控制息息相关，HBsAg定量水平检测因肝病进展程度和免疫状态的不同而体现出不同的意义。目前观点认为，HBsAg水平变化可反映机体对HBV的免疫控制程度。
来自欧洲和亚洲的不同学者，Chan、Jaroszewicz、Nguyen等的研究相继得出了一致的结论：在CHB自然史的不同阶段，HBsAg的定量水平存在显著差异。免疫耐受期的HBsAg水平最高（4.5 log~5.0 log IU/mL），进入免疫清除期后HBsAg水平开始下降，并在获得HBeAg血清学转换后逐渐缓慢下降（3.0 log~4.5 log IU/mL）。低复制期或非活动携带期的HBsAg水平最低（1.5~3.0 log IU/mL）。但如果出现再活动，成为HBeAg阴性CHB，HBsAg水平较高（2.5 log~4.0 log IU/mL）。纵向分析进一步显示，HBsAg水平在HBeAg阳性患者中保持稳定，在HBeAg阴性患者中倾向于缓慢下降，HBsAg下降>1 log IU/mL反映出免疫控制改善。
另一方面，研究显示，血清HBsAg水平与HBV的转录和复制模板——肝内共价闭合环状双链DNA（cccDNA）的含量密切相关。这提示，血清HBsAg水平的变化与肝内cccDNA的含量或活性变化有关，可反映机体内被感染的肝细胞的数量。
从CHB治疗目标重新认识HBsAg
新版APASL指南中提出了治疗的短期目标和长期目标，短期目标是获得“初步应答”，获得HBeAg血清学转换和（或）HBV DNA抑制，ALT正常。实现短期目标者如能“维持应答”或“持续应答”，进入非活动携带状态，部分患者可逐渐出现HBsAg血清学转换，最终实现长期治疗目标——获得“持久应答”，预防肝脏失代偿、减少或预防进展为肝硬化和（或）肝细胞肝癌（HCC），延长生存期（图1）。
HBsAg联合HBV DNA更准确鉴别非活动携带者
非活动携带状态是机体获得免疫控制的结果，通常具有良好的长期预后，肝病进展、发生失代偿或HCC的风险低。一般而言，非活动携带状态是指HBeAg阴性、ALT正常和HBV DNA<2000 IU/mL。但HBeAg阴性人群可能进入再活动期，预后不佳，需给予积极的处理。然而，HBeAg阴性CHB患者的HBV DNA和生化学指标常处于波动中，甚至有可能低于2000 IU/mL，可能与非活动携带状态混淆，二者之间存在“灰区”，影响医生的判断和决策。
如前所述，非活动携带者的HBsAg水平通常低于HBeAg阴性CHB患者。意大利学者Brunetto在基因D型HBeAg阴性携带者中观察了HBsAg定量水平的诊断价值。该研究对209例携带者前瞻性地随访了34.5个月（6~110个月），发现联合单次检测的HBsAg定量水平（<1000 IU/mL）和HBV DNA水平（≤2000 IU/mL）能准确鉴定非活动携带者，阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）分别达到90%和97%。这一观点相继得到了其他研究的支持。故有专家建议：联合单次检测的HBsAg和HBV DNA，可准确鉴别真正的非活动携带者。对于处于非活动期的基因D型患者，HBsAg<1000 IU/mL似乎是必需的。对于基因B或C型患者，HBsAg<100 IU/mL可预测HBsAg清除。
HBsAg定量水平可预测HBsAg自发血清清除
台湾学者对390例HBeAg自发转换的基因B型和基因C型患者进行了研究（SEARCH-B研究），发现HBeAg自发转换后1年的HBsAg水平与HBsAg清除机会呈负相关，HBsAg<100 IU/mL和介于100~999 IU/mL的患者出现HBsAg清除的机会分别是HBsAg>1000 IU/mL者的24.3倍和4.4倍。联合HBV DNA<200 IU/mL和HBsAg<100 IU/mL，预测6年内HBsAg清除的PPV为45.5%，NPV达到了98.6%。
另外一项由台湾学者开展的ERADICATE-B研究也发现，在HBeAg阴性、低病毒载量的携带者中，HBsAg定量水平对HBsAg消失的预测作用强于HBV DNA，HBsAg<10 IU/mL是HBsAg消失的最强预测因子。
HBsAg定量水平与HCC发生风险独立相关
一些数据表明除HBV DNA外，基线HBsAg也可以预测HCC风险，特别是在低病毒载量的患者中。2011年AASLD会议上，REVEAL-HBV研究的分析显示，HBsAg水平与HCC发生风险独立相关，特别是在低病毒载量（HBV DNA<2000 IU/mL）的患者中，HBsAg>1000 IU/mL者的HCC风险是HBsAg<100 IU/mL者的4倍（图2）。
为实现以PEG-IFN-α为基础的个体化治疗重新认识HBsAg
IFN类药物具有直接抗病毒和免疫调控双重作用，疗程有限，具有停药后续效应，在CHB的抗病毒治疗中发挥了重要的作用。
PEG-IFN-α治疗特点
PEG-IFN-α是对传统IFN-α进行分子修饰后的产物，其药代动力学性质改善，半衰期延长，不仅可以每周给药一次，同时药物疗效显著提高。既往研究显示，亚洲患者用PEG-IFN-α2a（Pegasys，每周一次）治疗24周，较传统IFN-α能获得更高的联合应答率（28% vs. 12%）和HBeAg血清学转换率（33% vs. 25%）。近来NEPTUNE研究比较了PEG-IFN-α2a 90 μg/周或180 μg/周分别治疗24周或48周的疗效和安全性。结果显示，用180 μg/周治疗48周所获得的持久应答率（治疗结束后6个月HBeAg血清学转换率）最高，达36.2%，ALT>5倍正常值上限患者获得的持久应答率达61%。在新版亚太乙肝诊疗指南中，PEG-IFN-α被推荐作为初治患者的一线用药之一，循证等级为IA（A为强烈推荐），一般疗程为48周。PEG-IFN-α2a治疗结束后1年，初始无应答者中有14%出现延迟HBeAg血清学转换，86%的初始应答者保持HBeAg血清学转换状态。
S-Collate研究是一项大型、国际性的非干预性研究，其目的是要在常规临床实践中评估CHB患者用PEG-IFN-α2a治疗后获得HBsAg清除的治疗中预测因子。日前该研究公布了中期研究结果，显示在真实临床实践中，PEG-IFN-α2a的疗效和安全性俱佳，治疗中HBsAg的明显下降与治疗48周的HBeAg血清学转换相关。
治疗期间HBsAg定量水平预测持续应答可能
以IFN-α为基础的治疗其疗效预测因素包括基线因素和治疗中因素两大方面。基线因素包括HBV DNA、ALT、病毒基因型、患者性别和年龄等。治疗中的因素除ALT变化外，近来研究显示，早期HBsAg的应答情况（HBsAg低水平或显著下降）与持续应答显著相关。
① HBeAg阳性患者
PEG-IFN-α2a的Ⅲ期注册研究发现，HBeAg阳性患者治疗24周，HBsAg水平<1500 IU/mL对治疗结束后24周获得HBeAg血清学转换的PPV为54%。类似地，NEPTUNE研究显示：PEG-IFN-α2a治疗24周，HBsAg水平<1500 IU/mL，近60%的患者获得持续应答（治疗结束后6个月HBeAg血清学转换）；HBsAg水平介于1500~20 000 IU/mL，持续应答率为42%~35%；HBsAg水平>20 000 IU/mL，持续应答率很低，NPV达到了100%。
② HBeAg阴性患者
PEG-IFN-α治疗早期HBsAg水平的下降幅度与HBeAg阴性患者治疗结束后获得持续病毒学应答有关。Marcellin等报道，PEG-IFN-α2a±拉米夫定治疗24周，HBsAg较基线下降≥10%者获得持续病毒学应答（治疗结束后1年HBV DNA<2000 IU/mL）的比例分别为43%，治疗结束后5年获得HBsAg清除的比例为23%。Moucari等也发现，48例HBeAg阴性患者治疗24周，血清HBsAg水平下降1 log IU/mL对SVR的NPV达97%，PPV达92%。
此外，有研究显示治疗结束时的HBsAg水平对持续应答也有预测价值。Burnetto教授的研究显示，PEG-IFN-α2a治疗结束时HBsAg水平<10 IU/mL，治疗结束3年的HBsAg清除率为52%，RR达22.8，P<0.0001。
HBsAg定量水平指导PEG-IFN-α临床应用的展望
治疗期间HBsAg水平的变化与治疗结局密切相关，提示我们可以尝试用其指导治疗。在治疗早期HBsAg下降明显的患者（如<1500 IU/mL），应答可能性高，宜鼓励患者，帮助患者完成足量足疗程的治疗；对于治疗早期HBsAg下降不够理想的患者（如介于1500~20 000 IU/mL），延长疗程或许能够提高应答率；对于治疗早期HBsAg下降不佳的患者（如>20 000 IU/mL），可以考虑联合或换用其他抗病毒药物进行治疗。我国侯金林教授牵头的“十一”五重大专项课题中专门对这一问题进行了研究，其研究结果将对干扰素个体化治疗的临床应用作出指导。
小结
新版亚太乙肝诊疗指南中列举了大量与HBsAg定量意义有关的文献，尽管目前尚未对HBsAg定量在临床中的应用作出明确推荐，但HBsAg定量能够预测长期临床结局和治疗应答却是毋庸置疑的，指南也将之列为需要进一步研究的问题。相信随着循证数据的进一步积累和完善，HBsAg定量将会被纳入指南，应用到临床。
 Piratvisuth教授：
HBsAg能够反映机体的免疫应答情况，在一定程度上能够说明免疫系统如何控制HBV DNA。未治疗者的感染自然史研究显示，在某个阶段，机体免疫系统能够控制病毒，使他们成为非活动性携带者，病毒复制程度低，这时候HBsAg量也会自发下降。
 廖运范教授：
从自然病程来说，通过HBsAg定量水平可以大致推测预后。现在大部分学者同意，不活动的病毒携带者HBsAg应<1000 IU/mL，HBV DNA要<2000 IU/mL，这样疾病恶化的风险不高。但目前还未确定真正准确的数值，所以尚未在指南里推荐。我们的报告认为，如果HBsAg定量>200 IU/mL，3年内不转阴的机会是100%。两三年后再追踪，如果HBsAg定量<200 IU/mL，而且过去两年其水平下降了1 log，那3年内HBsAg转阴的机会达90%以上。
 高嘉宏教授：
我们可以用HBsAg和HBV DNA来区分预后不同的患者：是HBsAg消失、预后很好，还是发展为肝硬化或肝癌、预后很差。我们也可以使用HBsAg来确定真正的非活动性HBV携带者。来自欧洲、香港、台湾和亚洲其他地区的数据都表明，低水平HBV DNA（<2000 IU/mL）以及HBsAg<1000 IU/mL的患者可能是真正的非活动性携带者。对于这些患者只需要定期监测，可能实际上并不需要抗病毒治疗。对于HBsAg<10 IU/mL的HBeAg阴性患者，在随后的5~10年之内他们可能有HBsAg消失的机会。这两组患者预后较好。
 王贵强教授：
整个CHB的治疗都应追求个体化治疗和优化治疗。至于如何对以IFN为基础的治疗进行优化，如何根据患者的个体情况来实现个体化治疗，延长或缩短疗程，需要做很多工作。现在一些初步资料提示，根据HBsAg定量水平，包括DNA下降水平等指标，可根据应答来评价治疗效果以及修改治疗方案。
 陈力元教授：
指南中提及IFN可以作为一线治疗。因为IFN和核苷（酸）类似物的作用机制不同。IFN是有限疗程，达到持续免疫控制，相反核苷（酸）类似物一般要延长治疗，很难停药。对于一些年轻患者，特别是具备有利的基础因素，如ALT较高、HBV DNA相对不高，不想长期用药的患者，特别是还没有完成家庭计划、尚未生育的患者，我们都先考虑IFN。
Piratvisuth教授：
尽管指南未正式推荐，参考实验数据并结合我个人的经验，我的做法是：对于HBeAg阳性CHB，治疗12周或24周时HBsAg低于1500 IU/mL，就鼓励患者继续治疗直到完成48周疗程；相反，HBsAg均超过20 000 IU/mL，可以与患者沟通是否更改治疗方法，加用抗病毒药物或是延长治疗疗程，并进行监控。
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发表于 2012-5-29 20:07
