DDW2012:Efficacy of 5 Years of Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Chronic He

StephenW

Efficacy of 5 Years of Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Chronic Hepatitis B Patients With High Viral Load (HBV DNA >=9 Log10 Copies/Ml)                                                Sa1046 |                                                                                                                                    
Stuart C. Gordon1, Patrick Marcellin2, Zahary Krastev3, Andrzej Horban4, Jörg Petersen5, Jan Sperl6, Phillip Dinh7, Eduardo B. Martins7, Leland J. Yee7, John F. Flaherty7, Kathryn M. Kitrinos7, Nika Berger7, Vinod K. Rustgi8, E. Jenny Heathcote9                                   Affiliation
1Henry Ford Medical Center, Detroit, MI; 2Hopital Beaujon, University of Paris, Clichy, France; 3University Hospital, St. Ivan Rilsky, Sofia, Bulgaria; 4Warsaw Medical University, Warsaw, Poland; 5Liver Unit Asklepios Klinik St. Georg, Hamburg, Germany; 6Institute for Clinical and Experimental Medicine, Prague, Czech Republic; 7Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA; 8Metropolitan Research, Fairfax, VA; 9University of Toronto, Toronto, ON, Canada

Abstract:
Background: TDF is a potent antiviral with activity against hepatitis B virus. Year 4 data demonstrated 97-99% of HBeAg+ and HBeAg− patients on treatment at week(W)192 achieved HBV DNA <400 copies (c)/mL (69 IU/mL). Whether patients with extremely high baseline levels of viremia respond less well than those with lower viral levels remains unclear.
Goal: To evaluate the antiviral response over 5 years in both HBeAg− and HBeAg+ patients with markedly high baseline viral load, as defined by HBV DNA ≥9 log10 c/mL (8.24 log10 IU/mL).
Methods: 129 chronic hepatitis B (CHB) patients (11 HBeAg− and 118 HBeAg+) with high viral load were enrolled across the pivotal studies GS-US-174-0102 and GS-US-174-0103 and were randomized to TDF 300 mg (n=82) or adefovir dipivoxil (ADV) 10 mg (n=47). After W48, eligible patients (with a W48 liver biopsy) initiated open-label TDF for 7 additional years. On or after W72, patients with a confirmed HBV DNA ≥400 c/mL had the option to add emtricitabine (FTC) at the discretion of the investigator.
Results: Overall, approximately 20% (129/641) of patients enrolled in studies 102 and 103 had an HBV viral load ≥9 log10 c/mL. Baseline disease and demographic characteristics were: median age 32 years, 74% male, 67% Caucasian, 22% Asian, median baseline HBV DNA 9.52 log10 c/mL (9.01-10.92), and median ALT 111 U/L (30-670). Ninety-six percent of patients on treatment at W240 achieved HBV DNA <400 c/mL (66% by intent-to-treat analysis). Twenty-nine patients (out of 36 who were eligible) opted to add FTC between W72 and W240: 15 successfully achieved HBV DNA <400 c/mL at W240, 2 had HBV DNA ≥400 c/mL at W240, and 12 did not complete W240 (4 of whom had HBV DNA <400 c/mL at the last time point). Additionally, of the 7 patients who were eligible but did not add FTC, 6 achieved HBV DNA <400 c/mL by W240. For patients on study at W240, median (range) HBV DNA was 2.23 log10 c/mL (2.23, 3.82) and median decline from baseline was 7.26 log10 c/mL. Median (range) ALT was 30 U/L (13, 329) and 70% of patients normalized ALT. At W240, 38% of HBeAg+ patients achieved HBeAg loss with 30% seroconversion to anti-HBe. Cumulatively, 17 (15.2%) HBeAg+ patients lost HBsAg (Kaplan-Meier estimate). There were no patients with persistent viremia in the entire cohort. Resistance analyses showed no amino acid substitutions that could be associated with TDF resistance in patients with detectable HBV DNA at W240, discontinuation, or when FTC was added.
Conclusion: TDF is highly efficacious in patients with high baseline HBV viral load ≥9 log10 c/mL. Greater than 95% of patients achieved HBV DNA <400 c/mL, high rates of HBeAg and HBsAg loss were achieved, and no TDF resistance was observed.

Disclosure(s):
Stuart C. Gordon - Advisory Committees or Review Panels: Merck & Co, Gilead Sciences Inc; Consulting: Achillion Pharmaceutical, CVS-Caremark; Speaking and Teaching: Merck & Co, Gilead Sciences Inc, Vertex Pharmaceuticals
Patrick Marcellin - Consulting: Roche Pharma AG, MSD, Gilead Sciences Inc, BMS, Vertex Pharmaceuticals , Novartis Pharmaceuticals, Pharmasset, Inc., Janssen-Cilag, Boehringer Ingelheim GmbH, Abbott Laboratories, Pfizer Inc ; Grant/Research Support: Roche Pharma AG, MSD, Gilead Sciences Inc, Janssen-Cilag, Echosens; Speaking and Teaching: Roche Pharma AG, MSD, Gilead Sciences Inc, BMS, Vertex Pharmaceuticals , Novartis Pharmaceuticals, Pharmasset, Inc., Janssen-Cilag, Abbott Laboratories
Zahary Krastev - Grant/Research Support: biolex therapeutics inc, Gilead Sciences Inc
Jörg Petersen - Advisory Committees or Review Panels: Roche Pharma AG, MSD, Gilead Sciences Inc, Novartis Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb Co. , Janssen-Cilag, Merck & Co; Grant/Research Support: GlaxoSmithKline ; Speaking and Teaching: Abbott Laboratories
Jan Sperl - Speaking and Teaching: Roche, Schering-Plough
Phillip Dinh - Employment: Gilead Sciences Inc
Eduardo B. Martins - Employment: Gilead Sciences Inc
Leland J. Yee - Employment: Gilead Sciences Inc
John F. Flaherty - Employment: Gilead Sciences Inc; Stock Shareholder: Gilead Sciences Inc
Kathryn M. Kitrinos - Employment: Gilead Sciences Inc, Gilead Sciences Inc, Gilead Sciences Inc, Gilead Sciences Inc
Nika Berger - Employment: Gilead Sciences Inc , Gilead Sciences Inc
Vinod K. Rustgi - Consulting: Vertex, Merck; Grant/Research Support: Anadys , Genentech, Schering-Plough Corp., Bristol-Myers Squibb Co. , Abbott Labs, Boehringer-Ingelheim; Speaking and Teaching: OnyxPharmaceuticals , Roche
E. Jenny Heathcote - Advisory Committees or Review Panels: Gilead Sciences Inc, Hoffman-LaRoche; Consulting: Gilead Sciences Inc, Hoffman-LaRoche, Merck & Co, Tibotec; Grant/Research Support: Axcan Pharma Inc., Boehringer Ingelheim GmbH, Bristol-Myers Squibb Co. , Gilead Sciences Inc, Hoffman-LaRoche, Merck & Co, Tibotec, Vertex Pharmaceuticals ; Speaking and Teaching: Gilead Sciences Inc, Hoffman-LaRoche, Merck & Co
The following people have nothing to disclose: Andrzej Horban

StephenW

疗效富马酸替诺福韦酯（TDF）在高病毒载量的慢性乙型肝炎患者的5年（HBV DNA≥9 log10拷贝/毫升）Sa1046 |斯图尔特C. Gordon1，帕特里克Marcellin2，Zahary Krastev3，Horban4安杰伊，约尔格Petersen5，扬sperl6，菲利普Dinh7，爱德华多·B. Martins7，利兰研究Yee7，约翰F. Flaherty7，凯瑟琳研究Kitrinos7，尼卡Berger7，维诺德·K。Rustgi8，E.珍妮Heathcote9


福特医疗中心1Henry，心肌梗死，底特律，巴黎大学2Hopital Beaujon，克利希，法国索菲亚，圣伊凡Rilsky，3University医院，保加利亚;医科大学4Warsaw，华沙，波兰; 5Liver的单位阿斯科勒比俄斯Klinik圣乔治，汉堡，德国; 7Gilead科学公司，福斯特城，加利福尼亚;;弗吉尼亚州费尔法克斯8Metropolitan研究，为临床和实验医学，布拉格，捷克共和国6Institute，ON，加拿大多伦多，多伦多9University

摘要：

背景：TDF的是一个强大的抗病毒，抗乙肝病毒活性。今年4数据表明97-99％的HBeAg +和HBeAg-患者治疗周（宽）192达到HBV DNA <400拷贝（C）/毫升（69国际单位/毫升）。不如降低病毒水平的基线水平极高的病毒血症的患者是否响应尚不清楚。
目标：要评估超过5年的抗病毒反应，同时HBeAg阳性和HBeAg +患者明显高基线病毒载量HBV DNA的定义，≥9 log10的C /毫升（8.24 log10的国际单位/毫升）。
方法129慢性肝炎乙（CHB）的患者（11 HBeAg阳性，和118 HBeAg阳性+）与高病毒载量被纳入跨的GS  -  174-0102和高盛，美-174-0103举足轻重的研究和随机TDF的300毫克（N = 82）或阿德福韦（ADV），10毫克组（n = 47）。 W48后，符合条件的患者（与W48肝活检）发起的开放标签TDF的额外7年。 W72上或后，患者被证实的HBV DNA≥400 C /毫升有选项添加恩曲他滨（FTC）的调查人员的自由裁量权。
结果：整体而言，约20％（129/641）患者参加了研究102和103有一个乙肝病毒载量≥9 log10的C /毫升。基线疾病和人口特征为：平均年龄32岁，74％为男性，67％为白人，22％，亚洲，中位数基线HBV DNA 9.52 log10的C /毫升（9.01-10.92），中位数的ALT 111 U / L，（30-670 ）。 96个％，实现了在W240治疗的患者血清HBV DNA <400 C /毫升（66％），意向性治疗分析。 29例患者（36人有资格）选择添加W72和W240之间的公平：15成功地实现了HBV DNA <400 C /毫升W240，2例HBV DNA≥400 C /毫升，在W240和12个不完成W240（4人血清HBV DNA <400 C /毫升，在过去的时间点）。此外，W240达到了7例人有资格，但没有加入联邦贸易委员会，6乙型肝炎病毒DNA <400个/毫升。有关研究的患者在W240，中位数（范围），乙型肝炎病毒DNA为2.23 log10的C /毫升（2.23，3.82）和中位数从基线下降7.26 log10的C /毫升。中位数（范围）ALT为30 U / L，（13，329）和70％的患者ALT复常。在W240，38％的HBeAg +患者达到30％，抗-HBe血清转换的HBeAg消失。日积月累，17例（15.2％）HBeAg阳性患者失去了乙肝表面抗原（Kaplan-Meier法估计）。在整个队列的持久血症患者。抗性分析表明可与TDF的W240，电阻检测HBV DNA的患者停药，或当联邦贸易委员会是没有的氨基酸替换。
结论：TDF的高基线HBV病毒载量的患者是非常有效的≥9 log10的C /毫升。大于95％的患者达到HBV  -  DNA <400℃/毫升，实现高HBeAg和HBsAg损失率，并没有TDF的阻力。

披露（S）：
斯图尔特C.戈登 -  Gilead Sciences公司Vertex制药公司，默克公司，咨询委员会或审查小组：默克公司，吉利德科学公司咨询：Achillion和制药，CVS-Caremark公司;演讲及教学：
帕特里克Marcellin  - 咨询：罗氏制药公司，默沙东，吉利德科学公司，拜耳，Vertex制药，诺华制药，Pharmasset公司，杨森-Cilag公司，勃林格殷格翰公司，雅培制药，辉瑞公司;格兰特/研究支持：罗氏制药公司，MSD，吉利德科学公司，扬森 -  Cilag的，Echosens;口语和教学：罗氏制药公司吉利德科学公司，拜耳，Vertex制药，诺华制药，Pharmasset公司，杨森-Cilag公司，雅培公司，MSD
zahary Krastev  - 格兰特/研究支持：biolex Therapeutics公司，吉利德科学公司
约尔格·彼得森 - 咨询委员会或审查小组，吉利德科学公司，诺华制药，施贵宝公司，杨森-Cilag公司，默克公司，格兰特/研究支持：葛兰素史克，默沙东罗氏制药公司;口语和教学：雅培
一月Sperl  - 口语教学：罗氏，先灵葆雅
菲利普亭 - 就业：吉利德科学公司
爱德华多·B.·马丁斯 - 就业：吉利德科学公司
J.议 - 就业利兰：吉利德科学公司
约翰·F·弗莱厄蒂 - 就业：吉利德科学公司股票股东：吉利德科学公司
凯瑟琳研究Kitrinos  - 就业：吉利德科学公司，吉利德科学公司，吉利德科学公司，吉利德科学公司
尼卡·贝格 - 就业：吉利德科学公司，吉利德科学公司
维诺德·K。Rustgi  - 咨询：顶点，默克;格兰特/研究支持：Anadys，Genentech公司，先灵葆雅公司，施贵宝公司，雅培，勃林格殷格翰;口语和教学：OnyxPharmaceuticals，罗氏
E.珍妮希思科特 - 咨询委员会或审查小组：吉利德科学公司，霍夫曼 - 拉罗什;咨询，霍夫曼 - 拉罗什吉利德科学公司，默克公司，Tibotec公司;格兰特/研究支持：Axcan制药公司，勃林格殷格翰公司，布里斯托尔百时美施贵宝，霍夫曼 - 拉罗什吉利德科学公司，默克公司，Tibotec公司，Vertex制药有限公司;上和教学领域：吉利德科技公司，但Hoffman-LaRoche公司，默克公司
下面的人有没有透露：安杰伊Horban

咬牙硬挺

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