魏来：肝移植——希望与挑战并存

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魏来：肝移植——希望与挑战并存作者：魏来    文章来源：北大人民医院    点击数：12    更新时间：2012-5-7
       随着全球肝脏疾病谱的变化，以及全球肝移植的发展和需求的变化，同时，免疫抑制剂的发展，我国肝移植面临着如何进行活体肝移植、如何边缘供体肝移植、肝移植后原发疾病的复发等新的挑战。下面这篇文章由北京大学人民医院魏来教授为大家带来的肝移植的现状与前景。
活体肝移植的现状
       根据中国肝移植注册登记网（https://www.cltr.org/）的统计，从 1993年1月1日—2011年12月18日，中国肝移植登记例数为21136，活体肝移植例数为1539，从2007年开始，活体肝移植成为肝移植的主要方法，由于我国卫生部自2009年对活体肝移植采取更严格的管理，活体肝移植从2007年的453例（占肝移植总数的23.7%）至2010年下降到62例（2.9%），但截止到2011年12月18日，2011年活体肝移植例数达 85例，逐步回升。而且，接受活体肝移植的肝癌患者术后1年存活率可达到82.6%，高于接受尸肝的1年存活率。
       这表明我国活体肝移植已经成熟。当活体肝移植逐步成熟的时候，首先须严格执行国家卫生部关于活体肝移植的管理规定，在评价肝移植供者和受者时，创造一种合规、科学的环境。由于活体肝移植关系到供者和受者的生命，不仅要选择符合适应证的受者进行肝移植，还要对供者进行严格的评估。进一步完善供体评估的规范。
       目前世界范围内还没有统一的标准，所以，各个中心在评估后的最终供肝率不同，德国约为14%，美国约为40%，我国香港大学约为52%。这种差异的最终原因是各个中心的标准的差异。所以，严格供者的评估，使之规范化、标准化将提高供肝率，同时，减少潜在的给供肝者带来不必要的心理和生理负担。
       活体肝移植的另一个问题是，除了对受者的监护以外，还应对供肝者监护，减少并发症，降低病死率。目前关于活体肝移植供肝者并发症的研究多来自单中心、小样本的研究，主要包括胆管狭窄、门静脉血栓形成、肠梗阻和腹腔积血，积极开展多中心研究，确定各并发症发生的主要相关因素、促进迅速的肝再生。还应该对供者进行长期的随访。
不得不面对的问题：供体短缺
       在我国乃至亚太地区，一方面慢性乙型肝炎相关的肝硬化和肝癌逐渐增多，另一方面，供体严重缺乏。因此，我们不得不寻求更多的供肝策略。因此，抗-HBc阳性人群引起了大家的关注。
       在我国乃至亚太地区，由于中度至高度的HBV感染流行，抗-HBc阳性的供肝就成为可接受的供者来源，由于移植后免疫抑制剂的应用，毫无疑问，该类供肝只能应用于HBV相关的终末期肝病，抗-HBc阳性和抗-HBs阳性，而HBV DNA阴性的供者是另一个可供选择的供体。
       受者HBV感染的状态是决定采用抗HBc阳性供体的决定因素，抗-HBc阳性供肝首先可考虑用于抗-HBc阳性和抗-HBs阳性的受者，也可考虑用于单纯抗-HBc阳性的受者，接受该类供肝的患者移植后HBV感染率约为0~13%，抗HBV预防可显著降低移植后的HBV感染。所以，不论受者在移植前的HBV血清学表现如何，接受该类供者的患者都应该采用抗HBV的核苷（酸）类似物和乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的联合预防。
       目前，汇总世界各国抗-HBc供者的研究可见，关于抗-HBc阳性供肝的研究多为单中心、小样本的研究，预防HBV复发或再感染的方案也不尽相同。抗-HBc阳性供肝移植给抗-HBs阳性和抗-HBc阳性者受者，HBV感染率很低，及时不采用抗病毒和HBIG预防，感染率也很低，仅有极个别的报道。但是，如果将抗-HBc阳性供肝移植给抗-HBs阴性，抗-HBc阳性者受者，则HBV感染率将增加，甚至于采用拉米夫定和HBIG预防后，仍然有可能发生感染。如果，将抗-HBc阳性供肝移植给无HBV感染标志的终末期肝病和肝癌患者后，不进行抗HBV的预防，则几乎所有受者都会感染HBV，采用HBIG单独预防，也难以保证免除感染。
       因此，对于HBV感染不同状态下接受抗-HBc阳性供肝的规范化也是我们未来要关注的问题。
关注移植后
       非感染性原发疾病的复发
       移植后原发疾病的复发，是移植1年以后移植肝丧失功能的最主要原因。提高对移植后原发疾病复发的认识对于及早诊断、及时治疗，完善肝移植的整个治疗，提高质量的重要环节。由于我国较大规模肝移植的历史较短，以往该方面的研究较少，随着肝移植临床应用和研究的发展，随着肝移植受者生存率的提高和延长，原发疾病移植后的复发需要更多的关注、更多的研究。
       肝癌移植后复发，是最令人关注的问题。作为原发性肝细胞肝癌（HCC）的根治性治疗方法之一，肝移植已经成为HCC的主要治疗方法。然而，在因HCC行原位肝移植的患者中，HCC的复发率可高达40.0%~56.5%，约20%因肝癌复发而影响长期存活，移植后肝癌复发者的5年存活率显著低于无复发的患者。
       国外的研究发现，术前严格、准确的分期可以降低移植后的复发；免疫抑制剂，特别是环抱类可能促进复发。肝移植本身的技术改变以及结合其他肝癌治疗手段可以降低移植后的复发。比如，移植前肝动脉化疗栓塞或射频消融可以降低移植后的复发。
       我国的HCC患者大多由HBV感染所致，而HBV感染所导致肝癌发生的本身机制还不明确，宿主因素的作用仅有极少量的研究。目前，抗HBV核苷（酸）类似物的应用大大提高了HBV相关肝癌的存活率和治疗效果。但是，对于移植患者的远期作用还缺乏研究，今后对HCC移植患者应该进行长期的研究，形成规范。
       在非病毒性肝炎所导致的肝脏疾病中，不同研究所报告的不同疾病复发率不尽相同，原发性胆汁性肝硬化的复发率最高，约为20%~50%，但常常缺乏典型的临床表现，或者只有轻微的临床表现，疾病复发的诊断主要依靠肝组织学检查，仅有不到1%的复发者出现移植物失功能。所以，虽然原发性胆汁性肝硬化的移植后复发率比较高，但对预后的影响不大。
       自身免疫性肝炎移植后的复发率约为20%~30%，绝大多数自身免疫性肝炎移植后复发与免疫抑制剂的剂量不足有关，正因为如此，给于免疫抑制剂治疗可有效缓解。原发性硬化性胆管炎的复发率约为20%~30%，常常有明显的临床表现，约10%发展到移植物衰竭，但诊断需排除其他胆道疾病。
       酒精性肝硬化移植后的复发率约为10%~30%，往往与再饮酒有关，但严重的移植物并发症少见。
       非酒精性脂肪肝（NAFLD）的复发率约为20%~40%，主要由于NAFLD的危险因素在移植后并没有完全消失，免疫抑制剂和其他因素也可促进NAFLD发生，但大多数患者并不出现ALT值得增高。
       在我国，因以上疾病而肝移植的病例数还不多，系统的随访时间还不够长，还需要多中心的共同研究。但是，从目前开始积累对于今后肝移植受者疾病谱的变化毫无疑问是重要的、前瞻的。
       病毒性肝炎的复发及肝炎病毒再感染
       由于我国肝移植的主要患者是HBV感染相关的肝衰竭和终末期肝病，所以，我国肝病工作者对于乙型肝炎终末期肝病肝移植后复发和再感染具有丰富的经验。在抗HBV核苷（酸）类似物发展的今天，移植后HBV复发的发生率显著下降。
       但是，慢性HCV感染的终末期患者肝移植后几乎都会复发。由于缺乏有效的中和抗体和特异性免疫球蛋白，接受肝移植的终末期肝病患者往往难以耐受干扰素α和利巴韦林的不良反应，难以达到持续病毒学应答，甚至难以获得有效的病毒抑制。
       HCV相关终末期肝病肝移植后复发的表现不尽相同，导致严重后果，甚至移植物失活衰竭的相关危险因素包括：纤维淤胆性肝炎、移植前高载量HCV RNA、移植1年内复发、使用激素冲击或者CD3单克隆抗体有关、供者年龄较大、巨细胞病毒感染以及人类免疫缺陷病毒合并感染。但是，最主要的因素是未能有效的抑制病毒复制。目前所能采取的办法是，在移植后一旦发现复发，立即给予聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林治疗。
       我国大多数HCV感染发生于1993年严格筛查献血员之前，自20世纪90年代初至今，感染时间超过20年的患者逐步发展到肝硬化和失代偿。因此，在今后一段时间内，HCV相关终末期肝病的肝移植将会有所增加，应引起重视。
       2011年的欧洲肝病研究学会年会上报告了一项蛋白酶抑制剂联合聚合酶抑制剂治疗既往无应答患者的临床试验，11例患者中7例获得快速病毒学应答，其中5例应答持续至治疗结束时，4例获得12周的持续病毒学应答，4例获得24周的持续病毒学应答。
       该研究结果提示，抗HCV的直接抗病毒药物不仅仅是病毒学应答的希望，借鉴于目前核苷（酸）类似物在慢性乙型肝炎患者治疗中的经验，它更可能是今后HCV相关肝移植的重要治疗药物。由于研究的时间还比较短，该方案是否适合于长期应用，及其与移植后免疫抑制剂的相互作用还需要更多的研究。