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本帖最后由 liver411 于 2012-4-26 16:01 编辑
替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate ，缩写TDF，商品名VIREAD® )是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有较强的抗乙型肝炎病毒和艾滋病毒活性。。
VIREAD® 中起作用的成分是替诺福韦，但替诺福韦是一种无环的5’-单磷酸腺苷类似物，口服吸收较差，而酯化的替诺福韦 - TDF口服吸收率明显提高，并能提高细胞对其的摄取。替诺福韦酯（TDF）是替诺福韦双异丙酰氧基甲酯延胡索酸盐，是替诺福韦的酯类前。替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化>成盐>成为替诺福韦酯富马盐酸。替诺福韦然后被转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后1～2小时内替诺福韦达血药峰值。这也是现代分子生物医学在提高药物的生物利用度（drug bioavailability）的一个写照（Portrayal）。
替诺福韦和替诺福韦酯结构式
在临床和大规模单双盲试药中显示，对核苷类逆转录酶抑制剂敏感性下降的大部分毒株，对替诺福韦有响应。对替诺福韦敏感性下降或对核苷类逆转录酶抑制剂敏感性交叉下降的可能性较小。比如：对HBV来说，TDF对野生型HBV、ADV（阿德）耐药株、 LAM（拉米）耐药株均有很好的抗病毒效益。TDF已经作为HIV联合用药，治疗乙肝的一线用药或耐药后的补救计划药物。 此外，在Off-Label处方上也广泛应用。（Off-Label - 处方用药在未经FDA 批准的临床适应症上，比如，此前未上市的阿德，目前用于HBV治疗的Truvada – 内含300毫克TDF，TDF在儿童和青少年中的使用等…。）
但是，在研究和临床中使用TDF的过程中发现服用替诺福韦(tenofovir)后部分人可能会产生骨质方面的不良反应。这种不良反应与缺乏维生素D患者的反应类似 - 即骨骼缺钙和骨密度降低。
为什么会有这种现象呢？
我们知道，人身上有许多骨头，形状各异，看上去坚固结实，似乎一成不变，但实际上骨细胞在人的一生中一直参与各种新陈代谢的过程(不停的更新)，经历了骨的不同的生长时期。从构造上来说，骨是由许多骨细胞所组成，在靠近骨髓腔附近，有一种骨细胞叫成骨细胞，它在外力的刺激下会不断地长出新的骨细胞。在成骨细胞周围，还有一种破骨细胞，它的作用是不断重吸收骨细胞。这两种细胞的关系正好比要造一幢新房子，就要把原来的旧房子拆除，才能腾出地方盖新房子。
在健康的人体中，在某种信号互通和协同下，成骨和破骨正好达成动态平衡（得与失或制造与破坏），这样就维持了骨组织的正常代谢。通常，这种平衡要在人老了以后，或妇女绝经后才会显著失去，造成骨密度减低，导致骨质疏松。
目前人们还不能100%了解TDF或Trvada使用中确切造成骨质密度减低和骨质疏松的机制和原因（这里不多说），但可能因为涉及细胞DNA的合成和基因表达被扰乱。比如：TDF造成线粒体功能障碍，TDF是磷酸可增加细胞压力造成细胞凋亡，或肾功能减退致使肾小管上皮细胞从尿中过滤再吸收碳酸氢盐的失败会导致尿中碳酸氢盐的浪费…等。进一步弄清楚替诺福韦介导骨质流失的机制将有助于发展辅助治疗，以减少替诺福韦相关的骨质密度的损失。
作为TDF靶标的破骨细胞。A)骨组织，成骨细胞和破骨细胞。 TDF磷酸形态，与骨组作用。 破骨细胞的骨吸收会导致TDF的优先摄取。B) TDF的影响破骨细胞的DNA合成和基因表达。破骨细胞吸收TDF后，TDF可以靶标细胞核（1）和线粒体（2），在那里，它可能直接或间接利用4中方式扰乱DNA合成：1）掺入和DNA终止链，2）DNA损伤，3）变更脱氧运输，和/或4）核苷酸池失衡。TDF对细胞DNA合成的影响会导致基因表达的改变（3）（造成成骨细胞不能正确接到破骨细胞被破坏的信号启动制作骨细胞，失去平衡）
最重要的是，慢性肝病患者本来就容易发生骨质疏松。慢性肝病患者由于维生素D代谢异常，钙吸收不良等因素，更易继发骨质疏松，其中以原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝硬化、慢性乙型肝炎、肝炎后肝硬化最为常见。因此，慢性肝病是发生骨质疏松的危险因素之一。
所以，存在骨密度下降和骨质疏松隐患和状况的慢性肝病患者，如果服用替诺福韦，特别是长期服用替诺福韦，治疗期间应注意密切监测。
检查排除骨质疏松的最好方法是测量骨密度。特殊的X光机器（DEXA）几分钟就能知道结果。
骨密度下降的早期发现是预防骨质疏松，骨折，提高患者生命质量的重要步骤。尤其是，除服用替诺福韦外，对于曾经发生脆性骨折，绝经后，需长期使用糖皮质激素治疗（>3个月），初次诊断PBC、肝硬化患者、肝移植术前/后患者，均应检测骨密度，具有上述危险因素而骨密度正常者应2-3年后复查，应用大剂量糖皮质激素者，应1年后复查。
另外，服用核苷类似物药物时候应定期检查血磷。在这一点上亚太地区指南说得还不够全面，服用阿德福韦和替诺福韦期间监测血磷比监测肾功能更重要。血磷下降往往发生在肾功能异常之前，发现血磷降低后，及时补磷治疗，有利于减轻肾损害。
作为肝病医生和患者，在慢性肝炎肝硬化患者治疗随访管理中，应该注意骨质疏松状况，及时治疗，提高生活质量。即使没有替诺等药物造成的副作用，肝病患者也需注意维他命D的摄取，晒太阳，补钙和骨质问题。
参考：
1）Grigsby, Iwen F et al, Tenofovir-associated bone density loss, Ther Clin Risk Manag. 2010; 6: 41–47, Published online 2010 February 2,[ PMCID: PMC2817787]
2）美国：维他命D有助于服用替诺福韦患者骨骼健康, 2012-01-17 11:34:38 来源：元培翻译 |
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发表于 2012-4-26 15:27
