NEJM综述：肝细胞癌

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本文译自：N Engl J Med 2011; 365:1118-1127 September 22, 2011

文章作者：哈希姆·B·EI-萨拉杰  （美国得克萨斯州休斯敦市迈克尔· E·德贝基退伍军人事务医学中心胃肠病学和肝病学部）

目录

危险因素
预防
诊断
治疗
将效能转化为有效性

图1 估计的年龄标准化肝癌发病率的地区性差异

       每年，在全世界有超过50万人被诊断为肝细胞癌，其中包括美国的大约2万新发病例1,2。肝癌在男性好发肿瘤中排名第5，女性排名第7位。大部分疾病负荷（85%）产生于发展中国家，在乙型肝炎病毒（HBV）感染呈地方性流行的地区报告的发病率最高：东南亚和撒哈拉以南非洲（图1）3。肝细胞癌很少发生于40岁之前，并在大约70岁时达峰。男性中的肝癌发生率高达女性发生率的2～4倍。与丙型肝炎病毒（HCV）感染相关的肝细胞癌已经成为美国癌症相关死亡增长最快的原因，并且在过去的20年里，美国肝细胞癌的发病率已增至3倍，而5年生存率仍低于12%2（图2）。在年龄介于45～60岁的西班牙语裔和白人中已观察到最大比例的肝细胞癌病例增加4。

图2 1973-2007年，在美国肝细胞癌患者的经年龄校正的发病率和5年生存率

危险因素


       肝细胞癌的主要危险因素包括HBV或HCV感染、酒精性肝病和最可能的非酒精性脂肪肝。不太常见的原因包括遗传性血色素沉着症、α1-抗胰蛋白酶缺乏、自身免疫性肝炎、某些卟啉病和威尔逊（Wilson）病（肝豆状核变性）。这些危险因素的分布在有肝细胞癌的患者中高度可变，这取决于地理区域以及种族或民族5。这些危险因素的大部分可导致肝硬化的形成和进展，肝硬化存在于80%~90%的肝细胞癌患者中。在肝硬化的患者中，发生肝细胞癌的5年累计危险范围介于5%~30%之间，这取决于病因（在感染HCV者中危险最高）、地区或民族（在美国为17%以及在日本为30%）和肝硬化分期（在有失代偿性疾病的患者中危险最高）6。


       在全世界，慢性HBV感染占所有肝细胞癌病例的大约50%以及儿童期病例的几乎全部。在亚洲和非洲的流行地区， HBV感染多是通过母婴垂直传播的，多达90%的感染人群有一个慢性病程，并将HBV频繁整合到宿主DNA中。虽然HBV可以在没有肝硬化的情况下引起肝细胞癌，但大多数（70%～80%）有HBV相关肝细胞癌的患者有肝硬化。慢性HBV感染者[乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性者]中的肝细胞癌发生危险如果出现下列情况将进一步增高：他们是男性或老人，已经感染很长一段时间，有肝细胞癌家族史，已经暴露于真菌毒素黄曲霉毒素，饮酒或吸烟，同时感染HCV或丁型肝炎病毒，有高水平的HBV肝细胞复制（如高水平HBV DNA所示）7，或感染了HBV基因型C 8。在HBsAg阴性人群中也可以检测到HBV DNA，但在这些病例中与肝细胞癌危险的相关性尚不清楚。


       感染HCV人群中的肝细胞癌发病风险高于未感染者达15～20倍，过度危险的大部分限于伴有晚期肝纤维化或肝硬化的患者9。


       在上世纪20年代的日本、40年代的南欧以及60年代和70年代的北美洲，HCV感染发生于大量的年轻人中（北美洲的病例由共用注射毒品者所污染的针头以及由输血所致）10。在日本（80%～90%）、意大利（44%～66%）、美国（30%～50%）的肝细胞癌患者中发现了HCV感染标志物5。已有研究者预测，在美国未来的20～30年里，HCV相关肝细胞癌病例将持续增加。在感染HCV的人群中，肝细胞癌的危险因素包括感染时的年龄较大、男性、同时感染人类免疫缺陷病毒（HIV）或HBV；以及可能危险因素，包括糖尿病和肥胖11-13。长期大量饮酒 （定义为每日摄入40～60 g酒精，一个标准杯可容纳13.7 g或0.6 盎司酒精）是肝细胞癌公认的危险因素，无论是单独存在（危险增高0.5～1.0倍）还是联合HCV感染，以及在较小程度上联合HBV感染时均如此9。


       在西方国家进行的数项研究中表明，30%～40%的肝细胞癌患者没有HBV或HCV慢性感染，但提示疾病存在其他原因。这些患者中的一部分更有可能已具有脂肪肝（肥胖症）或代谢综合征（例如2型糖尿病）的临床或生化特征。在美国、斯堪的纳维亚、台湾和日本，基于人群的队列研究显示12-14，肥胖人群发生肝细胞癌的可能性是非肥胖人群的1.5～2.0倍。数项病例对照研究和队列研究已经显示，一般来说，2型糖尿病的人群发生肝细胞癌的可能性是未患糖尿病者的2倍15,16。已有人提出，非酒精性脂肪性肝病（存在于高达90%的所有肥胖人群以及高达70%的2型糖尿病人群）是一种肝细胞癌的可能危险因素17。由于缺乏显示脂肪性肝病进展与肝细胞癌之间有直接相关性的数据，当前可获得的危险估计值尚不清楚。然而，鉴于美国代谢综合征的患病率极高，所以即使是与肥胖或糖尿病相关危险的小幅增加，都可能转化为大量的肝细胞癌病例。


       在日本和南欧进行的数项病例对照研究和队列研究已显示，饮用咖啡与肝细胞癌危险下降相关18。这种可能的保护作用机制尚未得到确定。饮用咖啡还与胰岛素水平下降以及2型糖尿病危险下降相关19。

                                                                                                            

预防


HBV疫苗接种


       现有一种安全、有效的HBV疫苗，应给所有的新生儿以及没有免疫力并且感染危险高的人群接种这种疫苗。国家HBV疫苗接种项目已经极大地降低了HBV感染的患病率，并且肝细胞癌的发病率也已随之下降。例如，在台湾，第一个针对新生儿的普遍HBV疫苗接种项目开始于20年前， HBV感染（HBsAg阳性）危险高的母亲所生婴儿同时接种了这种疫苗并接受了乙型肝炎免疫球蛋白的注射。自该项目开始以来，在年龄介于6～14岁之间儿童中的肝细胞癌发病率已下降了65%～75%20。



  抗病毒治疗


       有中等强度的证据显示，在HBsAg阳性患者中控制HBV感染以及在有病毒血症的患者中清除HCV的抗病毒疗法，在有病毒性肝炎的患者中可极大地降低（但不能清除）肝细胞癌危险。在中国的一项大型、严格研究中，有慢性HBV感染并且还患有肝硬化或晚期纤维化的患者，被随机分配接受拉米夫定100 mg/d或安慰剂长达5年，结果显示，拉米夫定组的肝细胞癌发病率比安慰剂组有显著下降（3.9%对7.4%，风险比为0.49，P=0.047）21。来自非随机试验和观察性研究的质量较低的证据表明，用干扰素或拉米夫定时疾病危险均有下降22。


       一项纳入了感染HCV但未患肝硬化患者的随机、对照研究以及数项非随机研究结果表明，在接受基于干扰素的治疗并有持续病毒（学）应答的患者中，肝细胞癌危险下降了57%～75%23,24。另一项研究显示，在的确患有肝硬化并且对抗病毒疗法未产生持续应答的HCV感染患者中，肝细胞癌的发生危险没有因维持干扰素治疗而显著下降25。


       监测


       美国肝脏病研究学会的实践指南建议对肝细胞癌高危患者进行监测26。总体来看，支持高危组监测有效性的证据强度不高。中国一项包括近1.9万例HBV感染患者的随机、对照试验显示，包括每6个月1次的血清甲胎蛋白水平测定和超声影像检查的监测，与死亡率（与肝细胞癌有关）下降37%相关27。然而，中国另一项包括HBV阳性患者的随机、对照试验显示监测并无益处28。还没有来自在有HCV的患者中或者在有肝硬化的患者中进行监测的随机试验数据。数项非随机试验和观察性研究已显示，在有小的肝细胞肿瘤的患者中有生存益处，但这些研究均具有不可避免的偏倚29,30。


       我建议在有肝硬化或晚期肝纤维化的患者中，无论何种原因，作为对肝细胞癌的监测，每6～12个月进行1次肝脏超声检查联合血清甲胎蛋白水平的测定。如果他们是年龄＞20岁的非洲人或年龄＞40岁的亚洲人，或者他们有肝细胞癌家族史，则这两项检查在监测有或没有肝硬化的HBV携带者时也有用。由于肝细胞癌在有轻度肝纤维化或无肝纤维化的HCV感染患者中罕见，因此不建议对这组患者进行监测。在临界点为20 ng/ml时，血清甲胎蛋白水平检出肝细胞癌的敏感性低（25%～65%），并因此被认为不足以作为单独的监测手段。超声检查早期检出（肝细胞癌）的敏感性大约为65%以及特异性＞90%31。要求摒弃对甲胎蛋白水平的监测有可能为时尚早32，特别是由于在社区（医疗）实践中对肝细胞癌的监测率已经很低。多项北美研究显示，与单纯的甲胎蛋白测定相比，甲胎蛋白和其他生物标志物（如去γ-羧基凝血酶原或凝集素结合甲胎蛋白）的联合测定仅可提供有限的额外益处，并因此不能予以推荐30,33,34。


       通常不建议将计算机体层摄影（CT）和磁共振成像（MRI）用于肝细胞癌的监测（因为不同于诊断和分期），为此，对它们的敏感性、特异性以及阳性和和阴性预计值尚不了解，并且其使用与高成本和可能的伤害相关（例如辐射、对对比剂产生过敏反应、因CT导致的中毒性肾损害，以及在肾功能不全患者中因MRI检查时使用钆导致的肾源性纤维化皮肤病）。

诊断

图3 在1例有肝硬化的患者中，针对一个肝脏肿物的诊断性评估所建议的流程

图4 在不同疾病阶段显示肝细胞癌影响的MRI检查

       通过采用无创性影像检查越来越多地做出了肝细胞癌的诊断，尤其是在专业化（医疗）中心。在有肝硬化和一个直径＞2 cm的局灶性肝肿物的患者中，诊断可以根据存在以下典型的影像学特征得以确立：在4期（4期是非信号增强期、动脉期、静脉期和延迟期）多探头CT检查的静脉期或延迟期，或者在动态对比增强MRI检查时，显示早期的动脉信号增强区和延迟廓清区（比肝脏的其余部分信号增强程度弱）（图3）。这些放射学改变与肝细胞癌的血管供应（由肝动脉供血）增多相关。对于直径1～2 cm的病变，有人建议当来自CT和MRI的检查结果一致时方可确诊肝细胞癌。在这些患者中，甲胎蛋白水平≥400 ng/ml也高度预示为肝细胞癌。


       对于有不典型影像特征或CT和MRI检查所见不一致的局灶性肝脏肿物，或者对于在没有肝硬化的情况下检出的病变，应考虑进行影像引导下的活检。阴性的活检结果，虽然令人放心，但并不能排除恶性疾病，应每隔3～6个月对该小结进行进一步检查，直至它消失、长大或显示可诊断为肝细胞癌的特征26。在有可疑肝细胞癌的患者中，活检后肿瘤（细胞）沿针迹播种的危险低（2.7%）35。无论进行单纯的影像检查还是进行影像检查和活检，准确评估测量值＜1 cm的肝脏小结都是困难的，这些病变很可能最好每隔3～6个月通过采用超声检查进行监测1～2年。

                                                                                                     
治疗



  分期指导下的治疗


       肝细胞癌的治疗有数种可能治愈或姑息的方法36。治疗的选择受癌症分期、现有资源以及医师专业经验水平的驱动。由于仅有几项随机、对照试验对这些方法进行了比较，所以针对分期指导下治疗的大多数建议都有赖于观察性研究的结果或专家意见。研究人员已经制定了许多肝细胞癌的分期系统，并且已经不同程度地对它们进行了验证。已有人提出将巴塞罗纳临床肝癌（BCLC）分期系统作为评估肝细胞癌患者预后的标准手段。

       BCLC分期系统是一种有用的评估工具，其融入了有关患者的功能状态、小结的数量和大小、癌症的症状以及按Child-Pugh分级系统确定的肝功能的数据37。Child-Pugh评分系统采用肝脏疾病的5项临床指标。每一指标都被指定1～3分，3分表示最严重的紊乱。然后将5项指标的评分合计起来以确定疾病的总体严重程度，合计5分或6分表明A级疾病，7～9分表明B级疾病，以及10～15分表明C级疾病或最严重疾病。（有关Child-Pugh评分系统的额外详细情况，参见补充附录中的表1，其与本文全文均可从NEJM.org.获取。）


       虽然基因组分析已被用来识别可能的预后生物标志物38，但其结果仍需要验证。血管内皮生长因子的血清和组织水平高与生存情况不佳显著相关39，但这种生物标志物在临床实践中的有用性还不清楚。


       目前还难以诊断极早期的肝细胞癌，因为它需要表现为一个测量直径＜2 cm的单个、无症状的病变，而且无血管或远处转移（图4）。在这些病例中外科切除术与总生存率达90%相关。对于表现为早期肝细胞癌的患者，他们的肝功能有部分保留（属于Child-Pugh系统中的A级或B级），有一个测量直径＜5 cm的孤立肝细胞癌小结，或者有不超过3个的小结，每个小结的测量直径＜3 cm，其治疗选择根据肝功能障碍的严重程度、门脉高压的程度以及患者就共存病况的状态而定。应考虑对有孤立肿瘤的患者进行外科切除术。否则，对早期肝细胞癌患者的最恰当治疗是肝移植，后者与5年生存率高达75%相关。如果进行移植是不可能的，则局部消融是其次选择。


       有代偿性肝硬化、没有与肝细胞癌相关的症状，并且没有血管侵入但有大的或多灶性病变的患者，被认为是中期肝细胞癌。在这些患者中，与较保守的疗法相比，经动脉化疗栓塞（TACE）使他们的2年生存率提高了20%～25%。


       有轻度癌症相关症状、血管侵入或肝外播散的患者，被认为患有晚期疾病，并且不是根治性疗法的合适候选者。在经良好选择的候选者中，TACE已使生存率增加，但针对有该期疾病患者的主要治疗选择是口服化疗药索拉非尼。有终末期疾病的患者表现为与肝功能衰竭、血管受累或肝外播散有关的癌症症状。这类患者的1年生存率＜10%，并且他们不能从上述治疗中获益36。（在补充附录中提供了一份可提供疾病分期和建议治疗的概览图表。）


       外科切除术


       外科切除术是没有肝硬化并且处于极早期肝细胞癌患者的首选治疗。对于有肝硬化的患者，当肿瘤小（直径<3 cm）、没有门脉高压（肝静脉压力梯度>10 mmHg）以及总胆红素水平正常 [1 mg/dl（17.1 μmol/L）] 时，切除术可产生最佳的结果40,41。切除术后的5年肝细胞癌复发危险高达70%，因为基础慢性肝病一直将患者置于发生新的肝细胞癌的危险之中。在美国，不足5%的患者是肝切除术的候选者。这种方法在亚洲国家要常见得多，在这些国家里有更大量的患HBV相关肝细胞癌的年轻人，他们没有或有最轻微的肝硬化。



肝移植


       在有基础肝硬化的肝细胞癌患者中，经选择候选者中的原位肝移植是与最低的肿瘤复发危险相关的治疗选择。其他的治疗选择具有较高的远期复发危险，因为它们对慢性肝病没有作用，而慢性肝病是发生肝细胞癌的主要驱动因素。


       然而，由于在最佳的时间范围内可用于移植的器官稀缺，所以严格的标准被用来将移植限制在可能有极佳转归的肝细胞癌患者中。


       符合原位肝移植米兰标准的肝细胞癌患者（基本上，有一个测量直径＜5 cm的孤立小结，或者有3个小结，每一小结的测量值＜3 cm）的预期4年总生存率为85%，以及无复发生存率为92%42。在美国，在符合器官共享联合网络（UNOS）采用的米兰标准的患者中，临床实践的经验支持原位肝移植的有效性43。


       UNOS用来优先分配可用于移植肝脏的主要标准是终末期肝病模式（MELD）标准（补充附录中的表2）。MELD标准是基于一种评分系统，该系统采用总胆红素水平、肌酐水平和国际标准化比的数值来评估慢性肝病的严重程度。然而，人们制定这些标准不是为了在有慢性肝病并且还患有肝细胞癌的患者中预测死亡危险。因此，已被列入肝移植名单的肝细胞癌患者符合MELD的加分条件。自从2001年采用MELD标准以来，已经接受（肝）移植物的肝细胞癌患者数量已有大幅增加。


       已有人提出了在圣弗朗西斯科（UCSF）大学制定的标准，以便在有超过米兰标准所允许肝移植条件的肝细胞癌患者中，扩大肝移植的入选条件。为了符合UCSF原位肝移植的标准，患者必须有一个测量直径达6.5 cm的孤立肝细胞癌，或者最多有3个病变，而每一病变的测量直径不超过4.5 cm，并且总的联合测量值＜8 cm44。虽然数项中等质量的观察性研究已显示，与按照UCSF标准被认为符合移植条件的患者相比，在按照米兰标准被视为符合移植条件的患者中，生存率无显著差异，但由于可获得的器官有限，UNOS尚未采用UCSF标准。当患者不符合米兰或UCSF移植标准时，一些医疗机构可提供TACE或射频消融治疗，目的是降低疾病分期以改善患者移植的入选条件。这种策略已经取得了不同程度的成功，并且仍是一个研究的领域45。（补充附录中的表2提供了有关MELD标准、米兰标准和UCSF标准的详细信息。）


       局部消融


       射频消融已经成为局部消融疗法的最常用方式。对于不符合外科切除术或移植术条件的早期肝细胞癌患者，它是最佳的备选疗法。最近数项优质的随机试验已经显示，在治疗有小肝细胞肿瘤（直径2～3 cm）的患者方面，射频消融比一次性常规乙醇注射法更有效，局部复发率更低，并且总生存率和无病生存率更高46。（这些研究还显示）近期的转归优异，在1年和2年时总生存率分别为100%和98%，但远期转归符合射频消融的非治愈性特性，并且5年的复发率高达70%。两项比较射频消融与外科切除术的随机、对照试验结果显示，在总生存和无复发生存方面二者无显著差异。正如预期的一样，射频消融与并发症发生率和住院率较低相关47,48。



经动脉化疗栓塞与放射性栓塞


       在肝功能有所保留的患者中，TACE已显示可改善生存情况，尤其是有Child-Pugh A级肝硬化而没有肝外转移灶、血管侵入或明显癌症相关症状的患者。一项对评估使用动脉栓塞和（或）化疗栓塞作为肝细胞癌主要姑息治疗的随机、对照试验进行的荟萃分析显示，与保守治疗相比，这些操作与2年的生存率提高相关49。TACE也被用作一种新辅助疗法或作为肝移植前降低患者疾病分期的一种手段，但这些方法是否可提供生存益处尚不清楚。一种包括发热和腹痛的栓塞后综合征（与肝缺血相关）发生于多达50%接受TACE治疗的患者中。在未使用（任何）一种化疗药的情况下不应实施栓塞术。几乎没有数据可以对化疗药或复治方案的选择进行指导，在（临床）实践中复治（次数）的范围是2~5次。最近的随机、对照试验已显示50,51，TACE期间使用一种以控制方式释放药物的药物洗脱小珠与肝脏副作用和全身副作用的减少相关，并且与局部的肿瘤反应增加相关。


       用钇-90微球进行的放射性栓塞最近已被用作有Child-Pugh A级肝硬化和中期肝细胞癌患者的姑息治疗52。然而，还没有对照试验对钇-90放射性栓塞（疗法）与TACE或与其他类型的治疗进行比较。


       靶向分子疗法


       直到最近，尚无全身性化疗显示在肝细胞癌治疗中一致有效。索拉非尼是一种小分子多激酶抑制剂，口服给药，并且具有抗增殖和抗血管生成的特性。近期的随机、对照试验显示，在有晚期肝细胞癌和代偿性肝硬化的患者中，与安慰剂相比，该药与总生存期延长37%相关（相当于寿命延长了2～3个月）53。手足皮疹、腹泻和疲乏是最常报告的副作用。在疾病的其他阶段以及其他的靶向分子药物研发和试验期间，索拉非尼的相对成功已促使人们增加了对其单独使用或联合其他治疗（例如TACE）进行评估的兴趣。其他的小分子（例如brivanib和厄洛替尼）和单克隆抗体（例如贝伐珠单抗和西妥昔单抗），当前正在肝细胞癌患者中接受研究。

                                                                                                      将效能转化为有效性


       尽管来自转诊中心有关HBV或HCV感染抗病毒疗法的效能，以及肝细胞癌监测和治疗效能的临床试验和研究报告令人鼓舞，但它们在临床实践中的有效性低。在基于社区的研究中接受上述干预措施以及发生转归的患者比例大大低于来自转诊中心的研究。例如，在美国一项基于人群的研究显示，仅29%有肝细胞癌诊断的患者曾在接受诊断前的3年中接受了每年1次的监测54，而另一项研究显示，仅13%有肝细胞癌危险的HCV相关肝硬化患者接受了监测55。相似的研究显示，移植术56、切除术和TACE56的利用（率）低。有效治疗的障碍包括：实施需要在相对短的时间内进行反复评估的监测以及确保及时复诊策略的困难，复杂的诊断性评价，以及可能治愈性疗法的可获得性有限和高成本。除了开发新的生物标志物和药物以外，还必须采取若干步骤以改善肝细胞癌患者的转归。这些（步骤）包括：通过对监测项目的试验和实施在疾病的早期或极早期增加获得诊断的患者数，为每例患者提供最佳疗法（例如药物和酒精康复），使用经验证的分期系统，以及也许最重要的是，对专门化的多学科治疗的可及性的改善。


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中国医学论坛报

2011-09-30

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