晚期肝细胞癌系统治疗与国家规范

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作者：解放军第八一医院全军肿瘤中心内科 秦叔逵 刘秀峰

        为了提高我国肝细胞癌（HCC）的多学科综合治疗和研究水平，规范临床行为，改善患者的预后，保障医疗质量和医疗安全，2010 年国家卫生部医政司组织了以秦叔逵教授为组长的35 位全国多学科医师的专家组，多次开会讨论，积极学习和应用国内外的符合循证医学原则的高级别证据，并且结合我国的国情，共同组织撰写了规范稿，全文发表于2011年10 月的《临床肿瘤学杂志》，作为全国肝癌临床实践的指南。由于HCC 起病隐匿、侵袭性高和生长迅速。在确诊时，大多数患者（特别是亚洲患者）已达局部晚期和/ 或远处转移，往往不适合局部治疗【手术切除、射频或微波消融以及肝动脉栓塞化疗（TACE）】，一般将此类患者归于晚期HCC，包括BCLC分期为C 和D 期的患者。晚期HCC 患者的预后很差，如果仅仅给予支持对症治疗，在欧美国家其平均生存期在6~9 个月，而在亚洲国家（不包括日本）仅3~4 个月。在我国，HCC 属常见高发肿瘤，大多具有乙肝和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期阶段，非常有必要积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗（全身治疗）。

系统治疗的概念

       系统治疗主要是指分子靶向治疗、系统化疗、生物治疗、中医药治疗、保肝利胆和抗病毒治疗等。适应证主要包括已经发生肝外转移的晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或消融和TACE 治疗，或者局部治疗失败进展者；弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和/ 或下腔静脉癌栓者。现有的证据已经表明，对于没有禁忌证的晚期HCC 患者，系统治疗优于一般性支持治疗（BSC），可减轻肿瘤负荷、改善肿瘤相关症状、提高生活质量、延长生存和其他获益（营养支持，减少并发症等）。

分子靶向治疗

       已知肝癌的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。分子靶向药物治疗在控制HCC 的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。近年来，应用分子靶向药物治疗HCC 已成为新的研究热点，受到高度的关注和重视。

       索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK 信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC 作用。多项国际多中心Ⅲ期临床研究也已充分证明，索拉非尼能够延缓HCC 进展，明显延长晚期患者生存期，且安全性较好；同时，不同地域、基线水平和预后因素的HCC 患者应用索拉非尼治疗都有临床获益，且疗效相似。目前，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA 和我国SFDA 等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。索拉非尼常规用法为400 mg，po. bid；应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为Child Pugh A 级或相对较好的Ｂ级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者有更多获益，已为一些临床观察和研究证实；关于与其他治疗方法（手术、射频消融和放疗等）的联合应用，正在进行研究。其他新的分子靶向药物，采用单药或是联合手术、介入治疗和系统化疗等手段治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展。

系统化疗（全身化疗）

       系统化疗（ s y s t e m i cchemotherapy，全身化疗）是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式。早在20 世纪50年代起，系统化疗就开始用于治疗肝癌，是临床常用的姑息性治疗手段。多数传统的细胞毒性药物，包括多柔比星（ADM）/ 表柔比星（EADM）、5-FU、顺铂（PDD）和丝裂霉素（MMC）等，都曾试用于肝癌，但单药有效率都比较低（一般<10％），缺乏高级别的循证医学证据表明具有生存获益。仅个别究提示，与BSC 相比，含ADM 的系统化疗可能延长晚期HCC 患者总的生存时间；同时，可重复性差，毒副反应明显，严重影响了其临床应用和疗效。因此，多年来相关研究较少，水平低下，停滞不前。

       亚砷酸注射液　三氧化二砷（As2O3，亚砷酸）是中药砒霜的主要成分，我国学者首创应用其注射液（亚砷酸注射液）治疗早幼粒细胞白血病，取得了重大突破。2004 年，国内多中心协作临床研究的结果表明采用亚砷酸注射液治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用，可以控制病情进展，改善患者生活质量、减轻癌痛和延长生存期，同时不良反应较轻，患者的耐受性较好。因此，亚砷酸注射液已经获得SFDA 批准增加晚期肝癌的适应证，成为首个通过多中心临床研究证明有效而获批治疗肝癌的系统化疗药物。在临床应用时，应注意选择适合的患者，注意积极防治不良反应，特别是肝肾毒性。FOLFOX 方案　近年来，奥沙利铂（OXA）等新一代的化疗药物相继问世和应用，使得胃肠道肿瘤的化疗明显进步，预后显著改善，并推动和启发了肝癌化疗的研究，使肝癌不适合系统化疗的传统观念受到挑战和质疑。国内外学者已进行了一系列的临床观察和Ⅱ期研究，均提示含OXA 的方案治疗肝癌有效，客观有效率有所提高，能够控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，因而广受重视。2010年FOLFOX4 方案与单药ADM 对照用于不适于手术或局部治疗的晚期肝癌患者姑息性化疗的国际多中心Ⅲ期临床研究（EACH 研究）结果已经公布，证明含OXA 的联合化疗可以为晚期HCC 患者带来较好的客观疗效、控制病情和生存获益，且安全性好。该项研究得到了国际国内学术界的高度重视，改变了晚期HCC 系统化疗长期缺乏标准方案的现状，引起肝癌治疗观念的重大变革。

       目前认为，HCC 是对含OXA等新型化疗方案具有一定敏感性的肿瘤。对于没有禁忌证的晚期HCC 患者，系统化疗明显优于一般性支持治疗，不失为一种可以选择的治疗方法，其主要适应证：（1）合并有肝外转移的晚期患者；（2）虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入栓塞化疗者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异；（3）合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；（4）多次肝动脉栓塞化疗后肝血管阻塞和/ 或介入治疗后复发的患者。当然，系统化疗应当严格掌握临床适应证，及时评估疗效，密切监测和防治不良反应。

       其他药物　由于多项国际随机临床研究均未证明具有生存获益，不推荐应用他莫昔芬、抗雄性激素药物或奥曲肽作为抗肝癌的系统治疗。但是，奥曲肽可用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻除外。

       中医药治疗　中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的重要辅助手段。除了采用传统的辨证论治、服用汤药之外，多年来我国药监部门也已批准了若干种现代中药制剂，包括消癌平、康莱特、华蟾素、榄香烯和得力生注射液及其口服剂型等用于治疗肝癌，在临床上已经广泛应用并积累了许多实践经验，具有一定的疗效和各自的特点，患者的依从性、安全性和耐受性均好。

       但是，这些药物已上市多年，早期的试验和临床研究比较薄弱，尚缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持，需要积极进行深入研究。

其他治疗

       一般认为生物治疗可以改善肝癌患者的生活质量，有助于提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率。适当应用胸腺肽α1 可以增强机体的免疫功能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用；而乙型病毒性肝炎相关HCC 患者切除术后，长期应用α 干扰素及其长效制剂作为辅助治疗，可以有效地延缓复发和降低复发率。对于具有乙型肝炎和／或丙型病毒性肝炎背景的HCV 患者，应特别注意检查和监测病毒载量（HBVDNA、HCV RNA）以及肝炎活动。已知上述抗肿瘤药物治疗（包括TAI/TACE、分子靶向治疗和化疗等）均有激活肝炎病毒的潜在可能性；而病毒复制活跃及肝炎活动往往损害患者的肝功能，并且明显地影响抗肿瘤治疗的实施和效果，应予高度重视。如果检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时地积极进行抗病毒治疗，可以选用核苷类似物、α 干扰素及其长效制剂和胸腺肽α1等。此外，在肝癌的治疗全程中，都应该统筹考虑，加强支持对症治疗，包括镇痛、保护肝功能、利胆、纠正贫血、改善营养状况，控制合并糖尿病患者的血糖、纠正低蛋白血症、控制腹腔积液以及防治消化道出血等并发症。这些支持对症治疗措施对于减轻痛苦、改善患者的生活质量、保证抗肿瘤治疗的顺利实施及其效果是非常重要和必须的。

结语

       综上所述，必须高度重视HCC 的系统治疗，包括分子靶向治疗、系统化疗、生物治疗、中医药治疗、保肝利胆和抗病毒治疗等；有计划、合理地与外科手术、肝动脉介入治疗、局部消融以及放疗等联合应用，尽可能控制肿瘤发展，减少症状，改善患者生活质量，延长生存或争取根治。