PNAS: 斯克里普斯研究所科学家发明可靶向HCV抗体

tonychant

The Scripps Research Institute的科学家们发现在细胞培养和动物模型中发现一种抗体可以预防丙肝病毒(HCV)的感染。HCV的高突变率助其侵入宿主的免疫系统。然而新发现的抗体能够附着在较少发生突变的病毒靶位。据报道AR4A——一种新型抗体比起既往丙肝病毒抗体有更广泛的中和作用。
Scripps Research 的助理教授、本文高级作者Mansun Law 指出：“这些抗体附着在既往未知的病毒靶位上，为新型疫苗的研发提供了新的靶点。”该研究在本周发表于Proceedings of the National Academy of Sciences的在线期刊上。

目前急需有效的HCV疫苗。WHO估计在全世界范围内至少有130000000至170000000无症状感染者，占了总人口的3%，并且每年有3000000至4000000的新发患者。HCV原发感染肝脏细胞，会引起慢性、无症状性肝脏感染，最终导致严重肝脏病变。每年美国新发肝硬化及原发性肝癌患者中有四分之一是由该病毒引起的，丙肝也是肝移植的首要病因。在一些发展中国家，HCV广泛流行，研究提示在埃及，22%的公民感染丙肝，主要是由于血制品筛查不严格和既往注射器重复使用。甚至在发达国家，HCV感染也是主要的公共危机。在美国和欧洲，至少有14000000HCV阳性，据估计每年至少有150000的新发患者。目前HCV感染的主要治疗是12至36周的α-干扰素、抗病毒药物利巴韦林和HCV蛋白酶阻滞剂治疗。但是这并不是完全有效，除了价格昂贵外还会引起严重的副反应。为了能彻底消灭在发展中国家HCV的流行，科学家们必须研发出一种廉价的疫苗。目前为止还没有有效的HCV疫苗。病毒突变的很多，对某一种HCV有效的抗体对另一种亚型的HCV感染不一定有效。院内HCV取样提示病毒基因及其编码的蛋白在一个患者内也是多变的。
Law指出：“HCV疫苗研发的一个目标是找到病毒中不怎么变化的位点。”为了找到薄弱位点，研究者们筛查来自感染者的抗体样本，并找到能起中和作用的抗体。抗体能和病毒结合的部位被视为病毒的薄弱点，能作为研发有效疫苗的基础。包括Nature Medicine在2008年进行的研究（Law也是第一作者）在内的既往研究中发现一些有广泛中和作用的HCV抗体。但是目前的研究中，Law和他的同事使用一个过染色的方法来看他们发现的抗体能否起到广泛中和作用。过染色的方法是一种有力技术来发现常规方法不能监测到的较少抗体。
HCV有一个糖蛋白复合体，E1和E2，来感染靶细胞。Law实验室的一个助理研究员Erick Giang从产生HCV细胞中培养病毒E1-E2复合物，使用从慢性HCV感染患者的血液样本来观察抗体中和情况。过染色技术让抗HCV抗体序列暴露，因此复合物上已知抗体结合位点只有在新的抗体离开后才能结合。
Giang以这种方式编目了73个HCV抗体，结合与E1-E2复合物的5个独特基因位点。在常规中和HCV能力的细胞培养测试中，数个抗体显示出广泛中和HCV的能力。AR4A结合于E1-E2复合物的几乎不变的位点，该位点位于病毒分子表面。AR4A针对所有22中HCV有显著的中和能力，不仅在Law的实验室中结果如此，在Copenhagen大学进行的确证试验也显示出同样的结果。
Law在他2008年发表在Nature Medicine的文章中指出这种新的抗体比目前效力最强的AR3A的保护作用更强。AR4A抗体是目前具有最广泛中和作用的抗体。
Rockefeller大学的共同研究者指出，感染HCV病毒的小鼠中，AR4A能保护小鼠免受HCV感染。AR3A和AR4A的半量复合物的效果欠佳。Law和他的同事下一步的研究是针对HCV结合位点开始制作和测试疫苗。研究者们也计划使用新呃抗体来研究HCV蛋白结构和功能。诸如AR4A及AR3A的HCV抗体也同时具有一定治疗作用尽管他们不能清除现存HCV感染，但是费用太过昂贵，并且难以用于大范围人群的预防治疗，但是他们可以在肝移植患者中预防新发HCV感染。这种感染可由HCV肝脏供者传递到受者。Law指出：“基于抗体的治疗对乙肝肝移植者极为有效，我们希望新的HCV抗体能对HCV肝移植者同样有效。”