10 ml血中看乾坤 HBV感染，另一个胰腺癌危险因素？

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——访第二军医大学长海医院李兆申教授

作者：刘秋阳
来源：中国医学论坛报
日期：2012-03-29


　　研究背景

　　既往有关乙型肝炎病毒（HBV）感染与胰腺癌风险相关性的研究很少，而且结果自相矛盾。为此，中国第二军医大学长海医院李兆申教授等进行了一项基于医院的病例对照研究，旨在评估HBV感染在胰腺导管腺癌（PDAC）中的作用。研究结果发表于4月份的《胰腺》杂志（Pancreas 2012, 41: 435）。

　　主要研究者 李兆申 教授 贲其稳 博士

　　研究结论

　　乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性、或乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性/乙型肝炎表面抗体(抗-HBs）阴性患者的PDAC发生风险增加，HBV状态独立于其他危险因素。研究首次发现，糖尿病病史和慢性HBV感染对PDAC发病具有显著协同作用。

　　

　　■ 理念谈

　　Q：该研究理念独到新颖，您因何想到探索HBV与PDAC的相关性？目前国内外对二者的认识程度如何？

　　A：手术切除仍是目前唯一可能根治胰腺癌的方法。然而，由于早期胰腺癌症状与其他消化道疾病相似，加之胰腺解剖位置较深，因此尚无特异性的单项早期诊断方法。一旦确诊，肿瘤大多已累及邻近血管、神经或已发生转移，从而失去了手术切除的机会。识别胰腺癌的危险因素可能是改善预后的关键。

　　但是，除了年龄、吸烟、糖尿病是目前公认的胰腺癌危险因素之外，尚无其他的明确危险因素。

　　研究显示，HBV不仅具有“嗜肝”性，而且在肝外组织、器官如肾脏、皮肤、血管壁、胰腺等亦被发现。另一项研究表明，HBV可能与B细胞非霍奇金淋巴瘤、肝外胆道癌、炎性肠病等肝外疾病相关。胰腺与肝脏在解剖位置上相近，有共用的血管和导管，并且肝胰导管细胞的祖细胞相同，由此引发出一个问题：HBV是否与胰腺疾病，特别是胰腺癌发病风险相关？

　　尸体解剖研究在HBV相关慢性肝病患者的胰腺腺泡细胞中发现了HBsAg和乙型肝炎核心抗原（HBcAg）。病例报告显示，急性肝炎患者可有轻、中度胰腺损伤，肝移植患者可能继发重症坏死性胰腺炎。

　　上述研究表明，HBV既可感染胰腺并引起胰腺损伤，又可引起肝外肿瘤；加之肝胰之间在解剖、发育生物学上的相关性，我们因此利用已建立的胰腺癌数据库进行了这项研究。

　　目前关于HBV与胰腺癌发病风险相关性的研究已有4项，但结果不一。台湾前瞻性研究表明，HBV感染者的胰腺癌发病风险显著增加；韩国研究显示，HBsAg携带者的胰腺癌发病风险并未增加。美国病例对照研究表明，即使在乙型肝炎自然康复后，胰腺癌发病风险仍显著增加。

　　Q：这项研究结果有何重要意义？

　　A：首先，该研究结果提示，乙肝患者的胰腺癌发病风险可能增加。虽然绝对风险增加很小，但对于有超过一亿HBV感染者的“乙肝大国”来讲意义重大。

　　其次，该研究和既往研究得出的阳性结果，至少可促使部分HBV感染者在经B超筛查肝癌的同时，也一并筛查胰腺癌。

　　再次，目前研究结果提示，HBV感染者除了常规筛查肝癌及一并筛查胰腺癌之外，并不需要额外的肿瘤筛查。

　　■ 前景谈

　　Q：在此方面，未来您的研究方向是什么？

　　A：在HBV与胰腺癌相关性研究方面，未来仍需要在不同人群中进一步研究，特别是具有良好设计的队列研究来证实二者之间的关系，我们拟开展前瞻性队列研究。由于我国是“乙肝大国”，样本来源充足；加之上海市已建立了较完善的感染性疾病和恶性肿瘤登记制度，预计该研究可顺利进行。

　　■ 机制谈

　　Q：既往相关研究结论矛盾，原因何在？是否与不同人群特征和HBV基因型不同有关？

　　A：HBV感染与胰腺癌发病风险相关性的研究很少，结果也不一致，具体原因还不清楚。目前包括本研究在的4项研究中，除韩国研究未获阳性结果外，其他3项均显示HBV感染可增加胰腺癌发病风险。结论不一致可能与纳入人群特征不同有关。

　　韩国研究有以下不足：未纳入慢性肝病患者，因此未能监测这部分患者的胰腺癌发病情况；仅2/3受试者有HBV检测数据；研究终点为所有胰腺肿瘤，包括神经内分泌瘤。

　　当然，我们的研究也有不足：是一项基于医院病例的回顾性研究，可能存在选择偏倚、回顾偏倚、检测偏倚等，从而影响结果的可靠性。

　　我们推测结论不一致与HBV基因型关系不大，因为中国内地、中国台湾与韩国人群的HBV基因型构成比相似，均以B 、 C 型为主，而且研究人群的种族遗传背景亦相似。

　　Q：HBV和糖尿病病史与胰腺癌的相关性，是否已有较为明确的作用机制？或有哪些机制值得进一步探讨?



　　A：目前尚无直接的相关机制研究，但有如下推测：在胰腺癌组织中可检测到HBV DNA，提示HBV能够在胰腺组织中复制；肝细胞、胰腺腺泡细胞具有共同的祖细胞；HBV可引起胰腺损伤（图）。因此推测，HBV可通过引起肝癌的相似机制引发胰腺癌。

　　糖尿病是目前较为明确的胰腺癌危险因素。研究显示，糖尿病患者的HBV携带率高于无糖尿病者，二者同时存在是否对胰腺癌发病风险有影响？我们的研究首次对此进行了探讨，发现二者同时存在的胰腺癌发病风险为5.42，大于二者单独存在的风险之和。

　　我们推测氧化应激和慢性炎症有可能在胰腺癌发病过程中发挥关键作用，值得进一步研究。因糖尿病以高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗为特征，是一种慢性非特异性炎症状态。高血糖可促进蛋白糖基化，导致铁释放增加，引起氧化应激。

　　现有研究已证实，氧化应激可加重HBV感染者的慢性炎症和DNA损伤，促使肿瘤发生和发展。

9病成医

前段时间炒得挺凶的那个乐复能,就是在治疗胰腺癌晚期临床试验中,偶然发现对治疗乙肝有效,才组织了治疗乙肝的临床试验.