| 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗：初始联合还是优化治疗？ -----Anti-viral Therapy of Chronic Hepatitis B: De Novo Combination Treatment or Optimized Treatment?
来源： 作者：施军平 发布时间：2012-3-28 14:25:12 阅读：69
随着拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）和恩替卡韦（ETV）等核苷（酸）类似物在我国的广泛使用，临床医师意识到这些药物单独治疗尚不能解决所有的临床问题。尤其是长期治疗中出现的耐药和早期应答不佳等，是影响抗病毒疗效的重要原因。
 ■施军平 浙江中医药大学附属第六医院
正方：初始联合是未来慢性乙型肝炎抗病毒治疗方向
1、初始联合治疗是当前慢性乙型肝炎临床抗病毒治疗的需要
随着拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）和恩替卡韦（ETV）等核苷（酸）类似物在我国的广泛使用，临床医师意识到这些药物单独治疗尚不能解决所有的临床问题。尤其是长期治疗中出现的耐药和早期应答不佳等，是影响抗病毒疗效的重要原因。由于大多数接受核苷（酸）类似物治疗的患者难以在短期内实现持久应答，必须接受长期治疗，这必将增加耐药发生的风险，即使选用高基因屏障的药物也是如此，只是发生率相对较低。目前在我国上市的四种核苷（酸）类似物LAM、ADV、LdT和ETV耐药发生率在第4年、第5年、第3年和第3年分别累积达到66%、29%、32%和1.7%。尽管其发生频率和规律不尽相同，但随着治疗时间的延长，耐药发生率均逐年增高。一旦发生耐药，可使病情反复，如不及时处理，有可能导致病情加重。还有相当一部分核苷（酸）类似物治疗的患者存在早期病毒学应答不佳，尤其是那些高病毒载量的患者。基线HBV DNA>3.162×109 copies/mL时，LAM治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎24周的应答不佳比例达68%，LdT为55%；对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，当基线HBV DNA>1×107 copies/mL时，LAM治疗24周应答不佳率达29%，LdT为20%。即使像ETV这样“强效、快速”的抗病毒药物，在基线HBV DNA>1.995×1010 copies/mL的HBeAg阳性慢性乙型肝炎，治疗24周应答也欠佳。核苷（酸）类似物治疗患者的早期病毒学应答与长期疗效以及远期耐药发生密切相关。初始联合治疗是减少耐药和应答不佳最有效的策略之一。
2、HBV准种现象的存在是核苷（酸）类似物单药治疗失败的最主要原因
HBV复制效率很高，24 h平均复制1012~1013 copies，由于HBV逆转录酶缺乏严格的校正功能，核苷酸的错配率达10-5。一方面，HBV与HIV和HCV等RNA反转录病毒一样以准种状态存在；另一方面cccDNA作为HBV复制模板，半衰期较长，目前的抗病毒药物很难将其从体内彻底清除。张欣欣教授在研究中发现，慢性HBV感染过程中免疫清除期比免疫耐受期具有更宽的HBV变异谱系，随着病程的延长，HBV的准种趋向于复杂，HBV的准种异质性可能与病毒感染的时间及免疫压力有关。乙型肝炎肝硬化患者在治疗基线时准种异质性较高，提示抗病毒治疗时，应考虑联合治疗或抗病毒作用强、耐药基因屏障高的药物。大量研究表明在没有经抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者中同样存在HBV耐药变异株，即有预存耐药（Pre-existing Resistant Mutants），尤其是高病毒载量的患者。这些患者在抗病毒药物压力下，预存耐药变异株逐渐成为优势株，尤其是在单药长期治疗过程中，即便应用耐药基因屏障高的药物时也只是发生率低而已。预存耐药多少与HBV准种的复杂性密切相关，因此，HBV准种现象的存在，不仅与抗病毒治疗应答有关，也与长期治疗后耐药的发生相关。
3、初始联合治疗具有更低的病毒学突破和耐药发生率
目前，临床上大约50%~60%患者接受单药治疗，尽管多数患者在近期能取得较好的疗效，但部分患者即使应用最强效的抗病毒药物，也难以避免耐药的发生和达到持久病毒学应答。临床实践证明，对经治复发患者、肝硬化、高病毒载量等耐药的高危人群，采用单药序贯治疗会导致多重耐药的发生，联合治疗可大大减少耐药或多药耐药的发生，现已成为共识。意大利的一项研究显示LAM耐药HBeAg阴性患者，加用ADV联合治疗，ADV耐药的累积发生率在治疗第1、2、3和4年时分别为1%、2%、4%和4%，所有患者未出现病毒学和临床突破；而换用ADV或1 mg ETV治疗时，5年耐药发生率显著高于初治患者。Carey等一项有关LAM+ADV初始联合治疗与LAM耐药后联合ADV治疗18个月对照研究显示，初始联合组具有更高的病毒学应答率（HBV DNA<12 IU/mL，63%和35%）和更低的耐药发生率（0/151和2/50）。基于LdT的“路线图”和LAM的“优化治疗方案”的治疗策略，也提高了远期疗效和减少了耐药的发生。这些研究提示，慢性乙型肝炎抗病毒联合治疗越早，耐药发生率越低，初始联合治疗可能是最佳的选择。我们的一项随访3年的前瞻性、对照临床研究显示，与强效、高基因屏障的单药（ETV）治疗比较，两组ALT复常率无统计学差异（P=0.812），LAM+ADV初始联合治疗能减少病毒学突破（2/38和10/49，P=0.045）和耐药发生率（0/38和3/49）。Carey等在EASL 2011上报道了他们有关LAM+ADV联合治疗和ETV单药治疗的比较研究结果，在30个月时两组HBV DNA<12 IU/mL的患者比例无差别（79%和78%），但24个月后LAM+ADV组的HBV DNA下降更快（P=0.05）；ETV组有1例患者出现rtM204I变异，联合组未见病毒学突破和耐药。至于LdT+ADV和ETV+ADV暂无相关数据。但小样本的临床研究显示，ETV+TDF与ETV单药治疗比较，在抗病毒能力方面的优势并未体现，短期内病毒学突破和耐药发生率也无差异，表明可能并非所有的联合都会增加临床疗效。因此，寻找最佳联合治疗方案也是今后的一个工作。
4、初始联合治疗具有更高的HBeAg血清学转换率
HBeAg阳性状态通常预示慢性乙型肝炎患者体内病毒复制活跃、肝组织损伤和疾病进展，所以HBeAg发生血清学转换的临床意义十分重要。HBeAg血清学转换包括自发性和抗病毒诱导两种情况。无论哪一种情况，都说明人体抗病毒的免疫应答功能已逐步恢复，具备了控制病毒复制的能力。所以HBeAg血清学转换不仅是乙型肝炎临床疾病过程的一个关键里程碑，也可能是慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗停药的一个关键节点。核苷（酸）类似物抗病毒诱导的HBeAg血清学转换率显著高于自发性HBeAg血清学转换率。相比之下，自发性HBeAg血清学转换的患者能够保持持久的稳定性，而抗病毒治疗诱导的HBeAg血清学转换稳定性较低，但经过12个月的巩固治疗以后，其稳定性可得到明显提高。Dakin等发表在2010年Value in Health上的一个荟萃分析显示，在所有目前核苷（酸）类似物抗病毒药物中，LAM+ADV治疗的HBeAg血清学转换率最高（28.1%）。Carey等报道结果显示，LAM+ADV治疗24个月HBeAg血清学转换率为21%，显著高于ETV组（6%，P=0.02）。2011年AASLD年会上报道的另外一项研究显示：在12个月时，LAM+ADV组患者的HBeAg血清学转换率显著高于ETV或TDF单药治疗（21% vs. 8% vs. 7%）。我们的研究也显示：LAM+ADV治疗144周时，HBeAg血清学转换率显著高于ETV单药治疗（12/27和8/35，P=0.022）。总之，LAM+ADV联合治疗具有更高的HBeAg血清学转换率。
5、与单药比较，联合治疗并不增加药物的不良反应
由于核苷（酸）类似物通常需要长期使用，联合治疗尤其是初始联合治疗是否会增加药物不良反应受到关注。核苷（酸）类似物治疗的不良反应主要包括肾小管病、肌病、周围神经病和乳酸酸中毒等。目前众多长期临床研究显示，LAM+ADV联合治疗不会增加药物不良反应，尤其是肾脏毒性。但是目前仍缺乏更多的LdT+ADV、ETV+ADV长期安全性数据。
总之，理论基础和临床实践均表明，初始联合治疗较单药治疗具有更低的病毒学突破和耐药发生率，从而可提高远期的临床疗效，尤其是在那些肝硬化、高病毒载量、合并HIV感染、肝移植以及有肝癌家族史的患者，同时不同联合治疗的安全性已经或正在得到验证，是未来慢性乙型肝炎抗病毒治疗的方向。
反方：优化治疗体现了慢性乙型肝炎个体化治疗时代的到来
1、优化治疗是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的重要策略
近10年来，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗研究取得了令人瞩目的进展，临床获益甚多。这些药物能有效抑制病毒复制，从而控制疾病进展，显著改善预后，大大降低了与HBV感染相关的肝硬化和肝癌的发生。但在经历了近10年的快速发展之后，相关研究的步伐明显减缓，当前正面临着抗病毒治疗发展的“瓶颈”：用药容易停药难，病毒控制容易免疫控制难，标准治疗容易个体化治疗难，即万谟彬教授所提出的“三易三难”。
优化治疗是解决当前困境的主要途径之一。2007年，Keeffe等提出核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念。其核心是强调在慢性乙型肝炎治疗过程中定期监测，根据监测结果，评价药物的应答情况，并确定是否对原治疗方案进行调整，以及如何调整，达到提高长期治疗应答和预防或减少耐药发生的目的。因此，路线图概念实际上就是在规范治疗基础上实施个体化优化治疗的概念。优化治疗作为慢性乙型肝炎抗病毒策略被写入了我国《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》。
2、基线优化治疗可以显著提高临床疗效
2009年，EASL《慢性乙型肝炎管理临床实践指南》明确指出，核苷(酸)类似物治疗前低病毒载量、高血清ALT水平、肝活组织检查炎症活动度评分高可预测HBeAg血清学转换。Chae等发表在World Journal of Gastroenterology上的一项对HBeAg阳性患者的性别、感染时间、基线HBV DNA水平与LAM治疗后病毒学突破的相关性研究结果显示：基线HBV DNA水平≤3.981×106 copies/mL者，在治疗1年及2年时的病毒学突破发生率分别为6.7%和18%；而HBV DNA水平>3.981×106 copies/mL者的病毒学突破发生率分别为19％和45％。GLOBE研究结果显示：LdT治疗患者基线ALT和HBV DNA水平可预测LdT治疗2年时的疗效：基线ALT≥2×正常值上限（ULN）的HBeAg阳性患者中，LdT组治疗2年时的HBV DNA检测不到率和HBeAg血清学转换率分别为61%和36%。基线ALT≥2×ULN，且HBV DNA<1×109 copies/mL的HBeAg阳性患者，47％的患者实现HBeAg血清学转换，HBV DNA检测不到率达77％。而基线HBV DNA<1×107 copies/mL的HBeAg阴性患者，治疗2年时HBV DNA检测不到率为89%，耐药率仅为3%。
3、根据早期治疗应答进行优化治疗可显著提高疗效和减少耐药发生率
近年来的多项研究结果显示，核苷(酸)类似物治疗患者的早期病毒学应答与长期疗效以及耐药发生密切相关。对LAM的早期研究结果显示，LAM治疗获得HBeAg血清学转换通常发生在16~24周前HBV DNA<1×104 copies/mL的患者。接受ETV治疗的HBeAg阳性患者，24周时的HBV DNA水平与52周疗效相关，24周时HBV DNA<300 copies/mL及≥300 copies/mL的患者，52周时的HBV DNA检测不到率分别为96％和50％。LdT的临床研究结果证实，24周时HBV DNA检测不到可预测LdT的长期疗效。在HBeAg阳性患者中，LdT治疗24周时HBV DNA检测不到者（<300 copies/mL）治疗2年时的HBV DNA检测不到率、HBeAg血清学转换率、ALT复常率和耐药发生率分别为82%、46%、82%和9%；第3年和第4年时，HBeAg血清学转换率分别升到54%和66%，而新发耐药率仅为4%和5%。在HBeAg阴性患者中，LdT治疗24周时HBV DNA检测不到者治疗2年时的HBV DNA检测不到率和耐药发生率分别为88%和6%，第3年和第4年新发耐药率分别为6%和2%。一项小样本研究显示：基线HBV DNA<1×109 copies/mL及ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者用LAM治疗，24周HBV DNA<1×103 copies/mL的患者较HBV DNA>1×103 copies/mL的患者在治疗5年时可获得更高的HBV DNA检测不到率、HBeAg血清学转换率和ALT复常率。
4、优化治疗可以节省大量的医疗费用和资源
根据患者的情况选用最合适的治疗药物，当然也要考虑患者的经济能力，这个问题在我国显得尤为突出。调查显示我国80%的乙型肝炎患者都有不同程度的经济困难，所以必须给患者一个既可能实现治疗效果，又相对比较经济的办法以维持必要的疗程，提高患者的依从性。个体化的优化治疗是根据病情和承受能力量体裁衣，这样患者能够坚持相对更长时间的治疗，尽可能地达到目前指南认可的停药标准。对国家和社会来说，可以节省大量的医疗费用和资源。
总之，上述研究表明，根据患者治疗前的基线情况，如HBV DNA水平、ALT水平和治疗早期的应答情况，特别是24周时的变化，来决定治疗的方案和疗程，即采用个体化的治疗方案，仍然可以取得很高的病毒学应答以及很低的耐药发生率。尽管目前尚无“头对头”的研究显示初始联合和优化治疗何者更优，但优化治疗能使大多数患者获得满意的疗效。是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的重要策略。优化治疗还能节省大量的医疗费用和资源，符合我国当前的国情。
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发表于 2012-3-31 11:29
