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太极之道，对立亦依存 -----HBsAg vs. HBV DNA，临床实践中哪个更有用？
来源： 作者：朱雪娟|张欣欣 发布时间：2011-8-12 10:44:01 阅读：955
作为慢性乙型肝炎最重要的两个检测指标，HBsAg和HBV DNA在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的临床应用价值随着各自检测技术的进步均得到了极大的拓展，关于两者谁更重要的争论也随之愈演愈烈。HBsAg定量检测与HBV DNA定量测定二者间的关系是不可兼得？是取而代之？或者其实是相辅相成？
朱雪娟 张欣欣 上海交通大学医学院附属瑞金医院
HBsAg方：HBsAg逐渐显示出治疗指导作用
随着HBsAg定量检测技术的进展，HBsAg作为最早的乙型肝炎诊断指标，其临床应用新价值得到极大拓展。研究表明，HBsAg定量不仅可用于判断HBV复制活跃程度，也可对治疗过程中患者的应答情况进行预测，进而指导患者的个体化治疗，提高治疗效果。
HBsAg定量与HBV DNA滴度存在较好的相关性
近年来众多研究结果提示，血清HBsAg定量测定值与血清HBV DNA水平有一定的正相关性，HBsAg滴度可以反映慢性乙型肝炎（CHB）患者病毒复制的水平。2010年，Su等发表在Antiviral Therapy上的一项研究显示HBsAg定量与HBV DNA显著相关，基线HBsAg>900 IU/mL或治疗第一年期间HBsAg>1500 IU/mL能推断HBV DNA>20 000 IU/mL，HBsAg的动力学变化能预测HBV DNA的变化，作者认为HBsAg水平能作为CHB患者HBV DNA的替代指标。Ozaras等监测CHB患者接受聚乙二醇化干扰素（PEG-lFN）单独或联合拉米夫定治疗期间血清HBsAg滴度及HBV DNA的动态变化，发现两者之间显著相关，提出了相同的观点。
HBsAg定量与cccDNA定量存在相关性
研究显示HBsAg的定量检测水平可以间接反映肝细胞内cccDNA水平。Chan等对26例HBeAg阳性接受PEG-IFN α-2b和拉米夫定联合治疗的CHB患者进行研究，治疗前及治疗结束后肝活检测定cccDNA和肝内总HBV DNA，结果显示HBsAg与cccDNA、肝内总HBV DNA在基线水平相关性好，HBsAg滴度下降程度与肝内cccDNA、肝脏总HBV DNA下降幅度一致，基线HBsAg滴度<10 000 IU/mL预测持续性病毒学应答（SVR）的灵敏度、特异性以及阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）分别为86％、56％、43％和92％，研究者认为血清HBsAg与cccDNA、肝脏总HBV DNA高度相关，治疗前低HBsAg水平预测PEG-IFN和拉米夫定联合治疗效果的价值比血清HBV DNA更好。Werle-Lapostolle等研究同样认为通过对HBsAg定量检测可以间接反映肝细胞内cccDNA水平。Brunetto认为当发生免疫应答，病毒复制被抑制，即出现HBeAg或HBsAg血清学转换时，HBsAg定量与HBV DNA相关度更高，从而推断血清HBsAg水平是cccDNA转录活性（而非总cccDNA）的间接表达。以上这些研究结果均提示血清HBsAg水平与肝细胞内cccDNA水平有一定的相关性，血清HBsAg定量检测在一定程度上可以替代cccDNA成为HBV与感染细胞数量的无创标志物。
HBsAg定量检测在抗病毒治疗监测中的意义
对于HBsAg定量检测在抗病毒治疗中的意义很早就有研究报道。早在1994年就有研究报道称在IFN治疗过程中血清HBsAg水平下降与HBV DNA和HBeAg的降低有很好的一致性，认为监测抗病毒治疗过程中的血清HBsAg是一种方便价廉的监测抗病毒疗效的方法。最近几年随着血清HBsAg定量检测技术的不断成熟完善，用血清HBsAg水平来监测抗病毒治疗的研究逐渐成为关注的焦点。
HBsAg定量检测在IFN-a治疗监测中的意义
准确、及早地预测抗病毒治疗应答对于优化治疗方案，提高治疗疗效有重要意义。在2007年AASLD的PEG-IFN a研讨会上，与会专家对使用IFN-a治疗的患者达成以下共识：IFN-a治疗后HBsAg滴度下降达2~4 log预示对IFN-a治疗产生应答和病毒感染的“治愈”，对这部分患者应当延长治疗疗程；而血清HBV DNA水平在抗病毒或IFN -a治疗患者中无法预测感染的治愈；在IFN-a治疗患者中推荐采用HBsAg定量检测系统进行监测。
Moucari等研究HBeAg阴性CHB患者应用PEG-IFN α-2a治疗期间早期血清HBsAg滴度下降对发生SVR的预测价值，结果显示在治疗期间HBsAg滴度的下降只发生在SVR组，治疗中及治疗结束时HBV DNA水平降低无法区分反跳和SVR；治疗12周血清HBsAg下降0.5 log IU/mL和24周HBsAg下降1 log IU/mL对SVR的获得具有较高的预测价值（12周的NPV和PPV分别为90％和89％，24周的NPV和PPV分别97％和92％)；治疗期间发生HBsAg清除的患者全部获得SVR。因此，作者认为采用PEG-IFN a治疗的HBeAg阴性CHB患者，早期血清HBsAg下降对于获得SVR具有高度的预测价值，对这种HBeAg阴性的患者进行血清HBsAg定量检测有助于优化PEG-IFN a的治疗方案。
Chan等研究HBeAg阳性CHB患者应用PEG-IFN a治疗期间早期血清HBsAg滴度下降对发生持续应答（SR）的预测价值，结果显示治疗6个月时联合HBsAg≤300 IU/mL及HBsAg下降>1 log IU/mL预测达到SR的灵敏度、特异性、PPV和NPV分别为43％、96％、75％和85％，作者认为对于用PEG-IFN a治疗的HBeAg阳性CHB患者，监测血清HBsAg对于获得SR具有较高的预测价值。Ma等研究了HBeAg阳性患者应用传统IFN α-2b或PEG-IFN α-2b治疗期间早期血清HBsAg及HBeAg滴度下降对发生HBeAg血清学转换的预测价值，结果显示治疗12周时血清HBsAg定量＜1500 IU/mL及治疗24周时血清HBsAg定量＜2890 IU/mL对48周时发生HBeAg血清学转换有较高的预测价值（12周时的PPV和NPV分别为33%和91%，24周时的PPV和NPV分别为43%和95%），PEG-IFN α-2b治疗组的HBsAg、HBeAg水平低于传统IFN α-2b治疗组，作者同样认为对于PEG-IFN α-2b治疗的HBeAg阳性CHB患者，早期监测HBsAg滴度对获得HBeAg血清学转换有较高的预测价值。
Brunetto等对386例HBeAg阴性患者（接受PEG-IFN α-2a、拉米夫定或二者联合治疗48周）的回顾性分析显示，PEG-IFN α-2a单独或联合拉米夫定治疗的患者HBsAg水平显著下降，而拉米夫定单独治疗的患者HBsAg滴度下降不明显，治疗结束时达到HBsAg水平<100 IU/mL者，PEG-IFN α-2a单独治疗组的有21%，PEG-IFN α-2a联合拉米夫定治疗组有17%，而拉米夫定单独治疗组只有1%，48周时HBsAg水平<10 IU/mL及HBsAg下降幅度>1 log IU/mL与治疗结束后3年HBsAg转阴显著相关。研究者认为，对接受PEG-IFN α-2a治疗的HBeAg阴性患者进行HBsAg定量监测能预测治疗效果、优化治疗方案。上述研究表明在IFN-a治疗期间，早期定量监测HBsAg水平可预测患者对治疗的应答，以及时改变或优化治疗方案，并及时识别那些在PEG-IFN a治疗结束后仍能获得持久应答的患者。
HBsAg定量检测在核苷（酸）类似物治疗监测中的意义
Manesis等观察63例分别接受IFN α-2b或拉米夫定治疗的HBeAg阴性CHB患者的血清HBsAg变化，结果显示IFN-a比拉米夫定更能降低HBsAg水平，治疗前的低HBsAg水平与HBsAg血清学转换的发生显著相关，监测HBsAg可能对HBsAg转阴有预测价值，研究显示要达到HBsAg转阴，IFN-a治疗持续应答者需5.4年，拉米夫定有效治疗者需10.6年。
Chen等对54例分别接受阿德福韦酯或PEG-IFN α-2a治疗48周的HBeAg阳性CHB患者进行研究，监测血清HBV DNA、HBsAg水平，结果显示治疗12周阿德福韦酯组HBsAg平均下降397 IU/mL，PEG-IFN α-2a组平均下降555.4 IU/mL，PEG-IFN α-2a治疗12周时HBsAg下降比接受阿德福韦酯者更显著，而12周之后两组患者HBsAg下降均不明显，这可能有助于理解为什么HBsAg血清学转换发生晚且罕见。
Wursthorn等研究HBeAg阳性患者接受替比夫定治疗3年的HBsAg下降及HBeAg转阴情况，结果显示24周HBsAg下降≥0.5 log IU/mL及1年HBsAg下降≥1 log IU/mL对HBsAg血清学转换有预测价值，作者认为替比夫定治疗第一年期间HBsAg迅速下降的患者更易达到HBsAg血清学转换。
调查显示HBsAg在经过长时间静寂期后每年自然血清清除率为1%~2%，有研究显示在欧美国家IFN-a治疗能使HBsAg的血清清除率提高3倍，而在亚洲地区能提高6倍，PEG-IFN a治疗使发生SVR的患者HBsAg血清清除率提高到每年10%~15%，相反核苷（酸）类似物治疗并没有明显影响HBsAg的血清清除率，尤其是在HBeAg阴性CHB患者。IFN-a治疗相比核苷（酸）类似物获得更高的HBsAg清除率，可能是因为IFN-a具有抗病毒和免疫调节双重作用，从而能更有效地清除感染的肝细胞，获得更高的HBsAg清除率。
总之，当前随着抗病毒治疗的不断发展和HBsAg定量检测系统的研发改进，HBsAg在抗病毒治疗过程中的定量检测和临床意义日益受到重视。在CHB的个体化治疗过程中，监测HBsAg水平可预测应答情况。对于PEG-IFN治疗的患者，治疗过程中HBsAg水平下降与持续免疫控制相关；对于核苷（酸）类似物治疗的患者，监测HBsAg有助于判断患者是否可以停药。
HBV DNA方：
HBV DNA仍然是监测治疗疗效的标准
在乙型肝炎患者血清中，存在含HBV DNA的完整病毒颗粒及不含病毒核酸的病毒样颗粒，如果仅检测HBsAg，不能很好地反映体内HBV的真实含量和当前病毒的复制活跃程度、传染性等，只有HBV DNA含量才能直接反映病毒的多少，是病毒复制活跃程度的直接指标。血液中HBV DNA含量高，提示体内病毒复制活跃，传染性较强；血液中HBV DNA含量低则相反，提示病毒复制已得到抑制，传染性弱。
血清HBV DNA水平是决定是否进行抗病毒治疗的重要指标
2010年新版中国《慢性乙型肝炎防治指南》中指出，抗病毒的一般适应证包括：①HBeAg阳性者，HBV DNA≥105 copies/mL（相当于20 000 IU/mL），HBeAg阴性者，HBV DNA≥104 copies/mL（相当于2000 IU/mL）；②ALT≥2×正常值上限（ULN）；如用IFN-a治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN；③ALT<2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。除了一般的抗病毒标准，新版指南中还强调，对HBV DNA持续阳性而达不到一般标准者，具以下情形之一也应考虑抗病毒治疗：①ALT>1×ULN且年龄>40岁；②ALT持续正常但年龄较大（>40岁）应密切随访，最好进行肝活检，如果肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗；③动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大），建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。
对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者，HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA≥104 copies/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA≥103 copies/mL，ALT正常或升高。
对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。
血清HBV DNA水平的高低与抗病毒疗效有关
抗病毒治疗前HBV DNA水平高低与抗病毒疗效有关。新版指南指出：治疗前HBV DNA<2×108 copies/mL（4×107 IU/mL），ALT水平较高者，应用IFN-a常可取得较好疗效。在抗病毒治疗过程中，通过评估疗效可及时调整治疗方案以获得更好的治疗效果。如应用核苷（酸）类似物，应在治疗24周时进行评估，如规范治疗后原发无应答的患者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log，提示远期存在耐药风险且疗效可能较差，此时应当调整治疗方案进一步优化疗效。如应用IFN- a治疗，治疗12周或24周时血清HBV DNA不能检出也是IFN-a治疗过程中预测疗效的重要指标。
Yuen等对74例HBeAg阳性接受拉米夫定治疗5年的患者进行研究，监测HBV DNA水平，结果显示早在治疗4周时就有较好的预测价值，若4周时血清HBV DNA 水平<4 log copies/mL（2000 IU/mL），可预测5年后的理想应答（理想应答指：血清HBV DNA<2000 copies/mL即400 IU/mL，HBeAg血清学转换，ALT复常和无YMDD变异），作者认为若早期没有达到此水平的可考虑加药或转变治疗方案。一项全球性临床研究提示，基线HBV DNA<109 copies/mL及ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者，或HBV DNA<107 copies/mL的HBeAg阴性患者，经替比夫定治疗24周时如达到HBV DNA<300 copies/mL，治疗到2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。国内一项类似研究显示替比夫定或拉米夫定治疗24周时，用PCR法检测不到HBV DNA，提示52周可达到较佳疗效，24周时病毒水平下降不理想提示发生耐药的可能性增加，患者可选择密切观察、加用或换用另一种抗病毒药物，24周对HBV DNA的抑制程度可作为1年疗效的预测指标。
因此在抗HBV治疗过程中应该监测HBV DNA水平，尤其对于口服核苷（酸）类似物的患者，将有助于监测耐药，一旦发生病毒耐药，可尽早给予有效的补救治疗，而HBsAg水平反映的是宿主肝细胞对HBV进行免疫清除的过程，更适合用于预测PEG-IFN a的治疗应答。总之，监测HBV DNA与HBsAg水平是不能等同的。
HBsAg定量并不能成为HBV DNA的替代指标
有研究显示血清HBsAg定量与HBV DNA之间相关性较差。Thompson等研究显示血清HBsAg滴度与血清HBV DNA、肝内cccDNA、肝内总HBV DNA在HBeAg阳性CHB患者中呈正相关（r=0.69，P<0.01），而在HBeAg阴性CHB患者中，HBsAg滴度与血清HBV DNA相关性较差（r=0.28，P=0.01)，且与肝内cccDNA、肝内总HBV DNA无关，肝内HBsAg定量免疫组化也显示HBsAg滴度仅在HBeAg阳性患者中与病毒复制相关，因此作者认为HBsAg滴度与血清、肝内HBV复制标志的关系在HBeAg阳性与HBeAg阴性患者中是不同的。Kuhns等在研究用HBV DNA替代HBsAg进行献血员HBV感染筛查的可行性时发现HBsAg阳性、抗-HBc阳性血标本中血清HBsAg水平与HBV DNA相关性极弱（r=0.33，P<0.01）。而Jaroszewicz等认为HBsAg与CHB总体HBV DNA相关，而与持续感染的各阶段HBV DNA关系不大，且检测到HBsAg与HBV DNA的关系在D基因型患者中相关，而在A基因型中无关。Wiegand等研究认为HBsAg下降水平与HBV DNA并不平行，HBsAg滴度并不能成为抗病毒治疗中HBV DNA的替代观察指标，作者分析可能与研究对象系移植患者及与拉米夫定耐药有关。
总之，定量PCR检测HBV DNA在判断体内HBV是否复制、复制的程度、HBV是否被清除等方面均优于HBV血清学标志物的检测。对HBV DNA的分析有助于确定乙型肝炎病毒血症的情况，分析乙型肝炎患者是否需要接受抗病毒治疗及如何选择强效的治疗方法，评估和预测药物疗效，预测肝细胞癌的风险等。HBV DNA仍然是监测治疗疗效的重要标准。
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发表于 2012-3-11 17:16
