乙肝疫苗四大门派失败之源

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　15年前，炯“高剂量乙型肝炎疫苗”，止步于二期临床

　　理财周报记者 翟乐/文

　　“打个比方，人体免疫细胞好比战士，乙肝病毒是敌人，乙肝治疗性药物是武器；受到病毒的侵袭，免疫细胞处于休眠状态（免疫耐受），而治疗性乙肝疫苗的作用，就是要唤醒这个沉睡的战士来攻击敌人，但是缺少治疗性药物这个武器，战斗的结果可想而知。”广东岭南肝病研究所所长炯在纸上向理财周报记者比划着。

　　在炯家中茶几上，摆放着几本肝病研究专业书籍，其中一本是中华医学会编著的关于肝病研究方面的学术论文集，五公分厚的文集包含数百篇论文，其中就有闻玉梅、吴玉章以及炯自己的学术论文。

　　告诉记者，目前国内研究治疗性乙肝疫苗的专家，除了因重啤事件被大众所熟知的闻玉梅、吴玉章外，还有两个人也一直在从事疫苗研发。

　　一个是曾任职于空军广州医院解放军传染病中心主任的张宜俊，张现已退休，其从事肝病研究已40余年。

　　 另一个是张宜俊的接班人，陈光明，现任空军广州医院解放军传染病中心副主任。

　　闻玉梅最早涉猎研发领域，

　　张宜俊实验已停滞

　　这四个人中，最早开始研发治疗性乙肝疫苗的是闻玉梅。

　　表示，“免疫耐受”是造成慢性乙肝病毒携带者呈持续病毒感染状态的主要原因之一，也是最难解决的问题。

　　所谓“免疫耐受”，百度百科(微博)给出的解释是，免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种异性的无应答状态。通俗来讲，即免疫细胞包容了乙肝病毒的存在，和病毒共生。

　　1987年，闻玉梅首先提出“消除对乙肝病毒抗原免疫耐受性”治疗观点。随后其所在的复旦大学与北京生物制品研究所合作开发出乙肝“抗原+抗体”复合物疫苗——乙克。该疫苗是将乙肝病毒表面抗原（HBsAg）与HBIG抗体按照约为3：6的比例混合，佐剂不变的抗原-抗体复合物，属于蛋白疫苗。乙克目前已进入三期临床实验阶段。

　　对闻玉梅所研发的乙克最为认可，除了因为二期临床实验数据较理想外，给出的理由还包括：“闻玉梅是闻一多的侄女，是国家工程院院士，国家拨给她的实验经费多，所以和其他三人相比，闻教授所能施展的平台更大。”

还有一个身份，即是张宜俊的学生。早在15年前，在张宜俊的带领下，空军广州医院解放军传染病中心与深圳康泰生物公司汪恩浩等人合作研发“高剂量乙型肝炎疫苗”，该疫苗成份与康泰生物生产的预防用疫苗一致，同属于蛋白疫苗。区别在于张宜俊在改变佐剂的同时，提高了预防性疫苗的浓度，即把HBsAg浓度改为60μg/ml，而普通预防用疫苗通常为5μg/ml或10μg/ml。

　　介绍，二期临床实验结束后，由于无实质性效果，这一实验目前处于停滞状态，三期临床试验很有可能进行不了。

　　“张主任的探索精神我很佩服。”充满敬佩：“尽管实验被停滞，但他现在自己在广州科学城(5.08,0.08,1.60%)那边进行自主实验。说实话，很艰难。他现在研究的方向与之前的蛋白疫苗属两个不同路径。”

　　谈到最近备受关注的重啤疫苗事件，的口气变得有些戏谑，“吴玉章的独立行为太明显了，疫苗研发变成了一种商业化行为，这就是利益博弈。”

　　吴玉章研发的疫苗属于多肽疫苗，这是利用一种合成肽将侵入体内的乙肝病毒“当场击毙”，多肽疫苗通过仿乙肝抗原的某些肽链，诱导细胞产生抗体，从而清除病毒。

　　第四位研发治疗性乙肝疫苗的专家陈光明，作为张宜俊的接班人，其研究原理却与张大相径庭。

　　陈所研发的项目属DNA疫苗，主要是应用基因重组技术，构建编码乙型肝炎病毒(HBV)中蛋白(preS2+S)及人白细胞介素融合蛋白(FP)基因真核表达质粒(pS2.S/pFP)。

　　“通俗理解就是病毒细胞核是个大本营，乙肝病毒在其中不断复制，目前所有的治疗药物都进入不了细胞核，而DNA疫苗的作用就是形成细胞因子，进入细胞核复制模板清除乙肝病毒。”

　　不论何种属性、研究原理的治疗性乙肝疫苗，在看来前景都很悲观。“现在连免疫耐受能不能转变都要打个问号，还说什么转阴率多少，简直是无稽之谈。”说到这，的声音提高了不少。“我们国家在乙肝治疗方面一直是跟着国外走，尤其是抗病毒药。但是疫苗研究我国反而走在了前面，因为比如美国一些大公司在遇到二期临床实验结果不理想时，就不会再继续投资了。美国都没研究出来，我们国家很难说。”

　　国际乙肝疫苗始于1969年，

　　大多知难而退

　　第一支乙肝疫苗，正是源于美国。

　　1969年，美国费城彻斯癌症中心科学家、宾夕法尼亚大学的医学和人类学教授Blumberg采用简单的热处理技术，开发了第一个血源乙型肝炎疫苗。

　　资料显示，1999年美国研制了新的多肽治疗性疫苗。其可以打破慢性乙肝病毒感染患者最主要的免疫学反应紊乱，即对乙肝病毒及其抗原不产生免疫耐受状态。但是后续进展并无报道。

　　“国外对乙肝疫苗的研究大多知难而退。”表示，“说实话，相比疫苗研发，我更愿意谈乙肝患者的事情，因为他们确实很可怜”。

StephenW

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没有解释失败之源.

咬牙硬挺

顶最后一句

mickyd

不是崇洋媚外，看来还是外国人的研究靠谱些，法国人正在研制治疗性丙肝疫苗：

http://www.winpharm.net/conewsshow.asp?id=2076

法国学者或可研制丙肝疫苗




文章来源：中国医学论坛报 　　 添加人：李扬（实习生）（皖医弋矶山医院药剂科） 　　 添加时间：2011-8-17




　　目前尚没有用于人类的丙肝疫苗。近日，法国巴黎第六大学的戴维·克拉兹曼（David Klatzmann）带领的研究小组研发出一种“假病毒样颗粒”，形成一个诱导中和抗体疫苗平台，并且已经在小鼠和猕猴身上进行了试验，为丙肝疫苗研究提供了新方法。相关论文于8月3日发表于《科学转化医学》（Sci Transl Med）。

　　全球丙肝流行情况：兵临城下

　　根据世界卫生组织（WHO）提供的数据，目前全球约有1.3亿至1.7亿慢性丙肝病毒（HCV）感染者，面临发生肝硬化和（或）肝癌风险，每年有超过35万人死于丙肝相关疾病。

　　今年7月28日是WHO认可的首个世界肝炎日，《柳叶刀》（Lancet）杂志当天在线发表一项系统回顾分析显示，全球注射吸毒者HCV感染率已经超过人免疫缺陷病毒（HIV），有大约1000万人抗-HCV阳性。

　　大多数感染HCV的个体都会发展成为慢性疾病，这是因为机体很难靠自身力量清除病毒。虽然近两年蛋白酶抑制剂等小分子化合物研究取得突破，但干扰素联合利巴韦林仍是目前慢性丙肝主要的治疗手段。

　　丙肝疫苗研究遇到“瓶颈”

　　HCV感染的严峻形势使得对疫苗的需求显得更为迫切。现在各国学者正在研制的疫苗可分为预防性和治疗性，其中“治疗性丙肝疫苗”主要是针对那些已经感染HCV的个体。

　　在今年的欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，大会主席维德梅尔（Wedemeyer）教授在接受本报记者采访时指出，丙肝疫苗还有很长的路要走，预计在未来5年内，治疗性或预防性丙肝疫苗不会在临床应用。目前研究重点是如何诱导和调节HCV特异性的细胞毒T淋巴细胞，以及为何仅在部分患者中宿主免疫系统能够控制HCV感染。

　　新方法推进丙肝疫苗研发

　　中和抗体是历史悠久的疫苗成功预防疾病的基础。在大多数预防疾病的疫苗中，中和抗体都发挥着重要作用。Klatzmann教授在接受本报记者采访时指出，中和抗体由B细胞产生，可与病毒结合，从而防止病毒与细胞表面相关受体结合，使其不能感染细胞和开始复制。病毒最终被巨噬细胞清除。

　　然而，由于HCV在遭受免疫攻击时会产生变异，而既往研究中的重组疫苗难以诱导出广泛的中和抗体。Klatzmann等利用“假病毒颗粒”成功诱导出广泛抗HCV中和抗体，为丙肝疫苗研究带来了新的希望。

　　有望明年开始临床试验



　　目前研究者已在动物中采用HCV包膜E1或E2糖蛋白制成“假病毒样颗粒”，诱导产生高滴度抗E1和E2抗体，以及具有抗HCV 1a及其他5种基因型的中和抗体。美国圣路易斯大学雷（Ray）在同期述评指出，虽然还存在很多问题（见图），但上述研究结果仍显示着重大进步。

　　Klatzmann教授告诉记者，这种“假病毒样颗粒”由蛋白组成，不包含任何病毒基因，没有病毒复制危险，相比减毒疫苗要安全得多。他们将在2012年底开始临床试验，有兴趣的学者可与他联系（邮箱地址[email protected]）。（作者：艾彤 ）

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广东岭南肝病研究所(借地广东省银行医院肝病中心)的杨炯根底有限，毕竟不是搞研发的，所说也不见的全对，整篇文章很些地方也是引用N年前我写的。
1.高剂量乙型肝炎疫苗 (60μg/1.0ml)，已完成临床试验批准上市，国药准字S20100002，用于预防乙型肝炎。
2.继任全军肝病中心主任貌似是孔祥平。
3.安慰剂组应答率过高是否表示实验失败？
魏来：“所有药物研发都是一个长期的过程，不是简单的成功不成功。”
目前重啤公告的临床试验结果不能反映出什么，甚至令人困惑。
4.米国目前还有治疗性乙肝疫苗的临床试验进行中，不过米国在HBV这块投资相比较少，民营资本根据利润确定研发方向。国内则是国家出钱。
5.陈光明的疫苗仍在临床试验中。

nancyling

　　谈到最近备受关注的重啤疫苗事件，的口气变得有些戏谑，“吴玉章的独立行为太明显了，疫苗研发变成了一种商业化行为，这就是利益博弈。”