三论乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题

麦田夕照

http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/184239791.html
两周前，我收到一封男性乙肝患者的来信，向我讲述了他的不幸遭遇。他服用恩替卡韦治疗乙肝，为了要个健康宝宝，他几次试图停药，希望在自己不吃药的情况下妻子受孕，避免药物对下一代的影响。但停药后疾病复发，只好重新用药。在服药的情况下，妻子怀孕了。今年2月，他终于当上了爸爸。但这个爸爸仅仅当了12天，孩子就因先天性心脏病而夭折。他伤心极了。他们去妇幼保健院咨询了专科医生。他说：他们夫妻家中都没有家族先天性心脏病遗传史。在怀孕前，妻子也做过“TORCH”检查，一切正常。为了要孩子，妻子甚至辞去工作，避免手机、电脑的核辐射等。只是妻子在刚刚怀孕时得了一次“感冒”，吃了一些治疗感冒的药物。医生很肯定地说，问题出在他妻子身上。但他们去问肝病医生，一位肝病医生却说男性服药也有风险，建议他停药或者改用“妊娠期间安全程度B级的替比夫定”后再要小孩。因此，她的妻子认定与他服药有关，即使改用替比夫定也不行，甚至与他的关系一度搞得很紧张。他来信向我咨询。因为这个问题在信中无法用几句话说清楚，我答应他在博客中详细解答。后来因为其他事情一直较忙，又生了几天病，把这篇博客拖到今天。这是我在博客中第三次谈论男性服药的生育问题了。

　　首先从精子和卵子结合谈起

　　正常成年男性一次射出的精液量约为2～6毫升，每毫升精液中的精子数应在6000万以上，一次射精可以产生大约5亿个精子，但只有其中的一个可以和卵子结合。精子的成活期为5天，而卵子的生命只有1天。在射精后，精子在女性阴道中首先会遇到酸性的杀菌物质，大约1/5的精子在刚刚进入女性阴道后就被这种杀菌物质杀死；还有一些不太健康的精子也陆续死亡，大约有40%的精子在还没有进入女性子宫就死亡了。健康的精子奋力地摆动着尾巴前进，它们还要通过第二个关口——穿过含有厚厚黏液的子宫颈才能进入子宫。能通过这个关口的精子只剩下几千只了。进入子宫的精子还要向输卵管前进。从子宫到达输卵管的距离只有15厘米，但对这些微小的精子来说，这简直是万里长征。它们平均移动1厘米就要摆动尾巴上千次。进入输卵管后，它们还要逆流而上，因为输卵管的纤毛为了推动卵子进入子宫，其摆动正与精子前进的方向相反。随着精子接近卵子，对精子的筛选过程仍然在继续，卵子周围的营养细胞形成一种像壳一样的保护膜，阻止精子进入。最后，只有几个最健康的精子要经过2万次摆尾动作后才能到达卵子的表层，吸附在卵子上。又是一番较量，其中的一个精子最终夺冠，与卵子成功结合，诞生出一个新的生命。因此，不健康的精子很难到达输卵管与卵子发生结合。用一句妇产科医生的话来说：“上亿个精子在争夺卵子的时候，只有一个胜利者，那一个总是最优秀的。”

　　因此，药物对男性生育影响不大，几乎罕见有药品说明书中注明某药在男性生育期间不能使用，也没有一个国家的药监部门对男性生育用药做出具体规定。我国和全球各国的乙型肝炎指南只提到女性妊娠期间要用妊娠期间安全程度B级的药物，从未提出父亲在生育期间要停药、换药或者签署知情同意等要求，说明父亲服药对后代的影响不大。

　　再从致畸原理分析

　　精子的作用是控制基因遗传。精子中的一半染色体要与卵子中的另一半染色体结合。假设药物改变了精子的染色体，它导致的是染色体疾病。最常见的染色体异常疾病有：先天愚型、猫叫综合征、先天性两性畸形等。而染色体异常导致的先天性心脏病发生率极低，仅占先天性心脏病原因的2%以下。因而，大多数先天性心脏病的患儿无家族史，药物导致染色体突变造成先天性心脏病的可能性极低。

　　先天性心脏病的形成一般是在胚胎过程中心脏发育异常造成的。胎儿的心脏发育是从怀孕4周半开始的，也就是刚刚怀孕不久，整个发育过程需要几周时间。在心脏发育的过程中，很容易受外界因素的影响，导致发育异常。最常见的原因是胚胎早期(妊娠4～12周)的病毒感染，如：风疹病毒、柯萨奇病毒、流感病毒、腮腺炎病毒等。另外还有环境污染、母亲怀孕期间的内分泌疾病、接触放射线或毒物、药物、酗酒等，也可能引起胎儿心血管的畸形。这位患者的妻子在刚刚怀孕时得了感冒，感冒往往属于病毒感染，又吃了一些治疗感冒的药物。所以，妇幼保健院的专科医生很肯定地说，问题出在他妻子身上。

　　母亲服药与父亲服药的不同

　　母亲服药对胎儿的影响是较大的。因为许多药物都可以透过胎盘，这种情况医学上称为胎儿的“药物暴露”，换一句话就是说胎儿在母亲体内和母亲一起吃药。如果这个药物对胎儿有害，胎儿在母亲体内就会受到药物的伤害，造成发育异常或器官损害。

　　而父亲吃药则不一样，精子是在没有形成生命以前接触到药物的，当精子进入母体后，就与父亲吃药无关了。这顶多是造成部分精子的异常。而精子本来就并非个个都健康。一个正常成年男性体内每天生成一亿个精子，也就是说每秒钟生成一千个精子。在这些上亿的精子中，原本就有许多精子是不健康的，很多精子成畸形，有的有两条尾巴。这与吃不吃药无关。只要有活动能力的精子达60%以上，异常精子在15%～20%以下，就不影响男性生育。而这上亿的精子进入母体后，又像前面所讲的那样，经过优胜劣汰，异常的精子很快死亡，很难进入输卵管与卵子结合。

　　所以，母亲服药对胎儿的影响是很明显的，而父亲吃药对后代大多无影响。因此，美国食品和药物管理局(FDA)根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为：A、B、C、D和X五个等级。这种分级是对母亲服药而言的，指胎儿在母亲体内“药物暴露”的安全性，可有些医生和病人把这种分级也用于男性，这是非常错误的。男性服药用不着挑女性妊娠期安全程度A或B级的药物，药物作用于精子和作用于胎儿是完全不同的两回事。

　　最后谈谈如何看待一些异常的个案

　　我在和乙肝准妈妈们谈妊娠期间服药问题时，都会告诉她们一些医学研究数据。例如：美国亚特兰大曾经做过一个新生儿异常的调查，发现新生儿出生后的异常率为2.67%～3.1%。美国抗逆转录酶药物妊娠登记处(http://www.apregistry.com/)为了调查抗病毒药物在妊娠期的安全性，1989年以来也收集了大量数据，截止到2010年1月，监测到8000多例服用过含有拉米夫定的母亲，胎儿出生后的异常率为2.5%～2.8%。这和群体监测数据差不多，在统计学上没有差异[1]。这说明，目前没有发现与拉米夫定肯定有关的孩子出生后异常，孩子的异常是有很多因素造成，不一定与母亲服药有关。也就是说，服药的母亲与不服药的母亲都有可能生出异常的孩子，如果你要求医生保证你服药所生的孩子完全正常，那是不可能的，孩子出生异常的个案并不能说明就是与药物有关。所以，我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中强调，乙肝妈妈在服药怀孕时要了解这些知识，签署妊娠妇女用药知情同意书。

　　这个例子虽然讲的是母亲服药，但也能说明，不能把一个新生儿异常的个案与药物的影响武断地联系在一起。孩子出生异常的原因很多，普通人群就有可能发生。我国的新生儿出生缺陷的发生率要高于美国，大约为出生人口的4%～6%[2]。在全球，先天性心脏病的发生率约为0.4%～1%[3]；我国是世界上先天性心脏病发病率较高的国家之一，发病率约占全部活产婴儿的0.7%～0.8%[4]。因此，生育就是一个有风险的过程，不能保证万无一失；要想万无一失，除非不生育。即便是不生育，领养一个孩子，也不可能万无一失。我过去的一位同事领养了一个孩子，从外表上看无任何异常，但到了上学的年龄，发现孩子智力低下。那怎么办？只能认了。这就是风险!

　　父母选择了生育，就是选择了风险。每个孩子都是父母冒着风险，克服重重困难才来到人世的。所以，无论孩子或高或矮、漂亮或丑，有无缺陷、有无被乙肝感染，只要他来到人世，父母都会疼爱他。人世间处处有风险，所有人都面临着风险，每时每刻都面临风险，只有勇敢面对风险的人才能克服困难，取得最后的胜利。

　　(不知道我这样解答，那位病人是否满意。)

References

[1]       Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1 January 1989 through 31 January 2010. http://www.apregistry.com/forms/interim_report.pdf; 简单报告.
[2]       薛云, 许侠, 刘晓曦. 我国新生儿疾病筛查现状及面临的挑战. 中国妇幼保健. 2008. 23(26): 3650-3652.
[3]       Hoffman JI, Kaplan S. The incidence of congenital heart disease. J Am Coll Cardiol. 2002. 39(12): 1890-900.
[4]       张文泉, 牛丽君, 李贵双. 我国常见先天性心脏病的介入治疗现状. 新医学. 2010. 41(8): 491-494,525.




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我随心动

waitingboy

麦田夕照

2. 血常规检查只要红细胞数、血红蛋白量、白细胞、中性粒细胞和血小板数正常就行了，其他各项不必在意。

麦田夕照

1、 我打算1年后要孩子，那我是否立刻在吃拉米夫丁的基础上加阿德福韦，在打算要孩子前半年再停阿德福韦？这样是否可行？

2、  阿德福韦好像有国产和进口，进口有贺维力，国产有代丁等等，价钱相差比较大，选哪个比较好？
3、  记得你在博客说过，一般小三阳肝炎转氨酶会比较低，很小高于10倍，但是2009年那次我转氨酶最高达到1044，我一直不明白，平时我饮食比较注意，无抽烟喝酒等不良习惯，这种突然性加重是否跟之前治疗急性肠胃炎连续打了1个多月抗生素吊针有关？
4、  突然好奇想了一个问题，有的报道提到拉米夫丁同时也用于艾滋病治疗，那我们在服用拉米夫丁期间是不是可以预防艾滋病，避免得艾滋病呢？

博主回复：2011-08-17 18:03:00
6、小骆先生：
1. 应该这样。在备孕前3个月听阿德福韦。
2. 没有做过比较性的临床试验，印象中贺普丁好一些。
3. 时过境迁，难以猜测当时病情急性加剧的原因。
4. 治疗爱滋病需要几种药物的所谓鸡尾酒疗法。拉米夫定一种不行。

麦田夕照

新问题:
1.我是男性.31岁，想要1个孩子，我爱人有抗体，我目前在服用恩替，几时能换药怀孕（是否要等DNA转阴，ALT正常时？），换什么药，换药多久能开始授孕？
2.我去年曾服用1年恩替，表面抗原从30降到23（S/CO）,但E抗原并无转换，请问这种下降有无实际意义？
3.去年锻炼（每天快走5公里）一年，有2次检测发现DNA转阴，但ALT都略高（低于80），请问与锻炼强度是否有关？如有关，我以后改小锻炼强度，可否？（锻炼后，感冒少了很多，所以不想停）
4.我是江西南昌人（来你处也不是太麻烦），以上情况是否有必要带上以往检测单到你出门诊！
5.我有无肝纤维化？如有，按目前治疗，能否逆转？
6.用药期间，能否吃绿豆，有人讲绿豆解药？我记得你曾讲，其实都能吃！


博主回复：2011-08-17 19:10:08

8、坚持中先生：
1. 恩替卡韦12个月，停恩替卡韦，换用替比夫定3个月后可以生育。妻子怀孕后立即加阿德福韦。
2. 表面抗原国产试剂半定量，滴度稍有降低，无意义。恩替卡韦治疗E抗原转阴每年18～27%，一般需要3、4年。
3. 是的。
4. 要预约，挂号费很贵，我觉得无必要，你如很想来，当然欢迎。
5. 需要做肝纤维化扫描，周1～5上午可做检查，很快。我周4、5、6上午出诊。
6. 能吃。

麦田夕照

因想考虑生小孩，于去年10月开始换服替比，至今已服替比11个月，一切还是保持原样。

1. 本来是打算换替比怀的，因之前有拉米变异，又不敢贸然怀上。也怕CK会升高。骆老，我这种情况，服替比怀孕安全吗？能不能在怀孕前三个月停药，等怀上了过了三个月再服回替比？

2. 我老公于去年服用进口恩替卡韦DNA已转阴，于上个月换成国产的恩替卡韦。如果要怀孕他换成替比有没有关系的？

3. 骆老，我的情况复杂，真的很想停药怀孕呀，这样放心一点。我能达到这个要求吗？

麻烦骆老了，我的情况复杂，让您费心了。谢谢骆老。

博主回复：2011-08-18 17:36:50

12、蓝扣子女士：
1. 如果你过去有过拉米夫定耐药，服替比夫定会交叉耐药，但你用替比夫定11个月，病毒没有反弹，可能与拉米夫定的耐药有些不同。
问题是替比夫定1年的耐药率5～10%，你继续用其治疗可能发生耐药；其次你想停药怀孕，6个月很可能反弹。
2. 胚胎是由受精卵发育的，受精卵是由男女双方构成的，男方不能服恩替卡韦期间怀孕，必须停药3个月。

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支持本贴1

工兵

蔡晧东医生和骆抗先教授最大的区别就是这里了，蔡晧东医生说男性服药对生育完全没有影响，当正常人一样去怀孕。而骆抗先教授恰恰相反，发表博文并每次回复网友都说男性也一定要改用B类药怀孕。

工兵

蔡晧东医生和骆抗先教授最大的区别就是这里了，蔡晧东医生说男性服药对生育完全没有影响，当正常人一样去怀孕。而骆抗先教授恰恰相反，发表博文并每次回复网友都说男性也一定要改用B类药怀孕。