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抗乙型肝炎病毒耐药的预防、监测和救治
庄辉

     抗乙型肝炎病毒 (HBV ) 耐药是一个严峻的问题：(1) 多数慢性乙型肝炎患者需长期治疗，在慢性乙型肝炎患者中，HBeAg阴性患者约占40%， 他们均需长期治疗；HBeAg阳性患者约占60%，其中20%于短期治疗后可发生HBeAg转阴或转换，但80%患者于治疗1年时HBeAg并不转换，他们也需要长期治疗。长期抗病毒治疗不可避免地会产生耐药。例如用拉米夫定治疗1、2、3、4、5年的耐药发生率分别为24%、38%、49%、67%、65％。(2) 目前，抗乙型肝炎病毒的核苷 (酸) 类似物只有一个抗病毒靶点，即逆转录酶区，对病毒复制的其他过程并不起作用。(3) 除干扰素外，只有一类核苷 (酸) 类似物为抗病毒药物。(3) 虽然目前核苷 (酸) 类似物可分为3类： ① L-核苷类:，如拉米夫定和替比夫定；② 无环磷酸盐类，阿德福韦酯和替诺夫韦；③ 环戊烷 / 烯类，如恩替卡韦。但它们有共同的耐药突变位点，如rtA181T/V突变可产生对拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和替诺夫韦的耐药；rtM204V/I突变可产生对拉米夫定、替比夫定、替诺夫韦和恩替卡韦的耐药等。(4) 国内外最早应用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，其耐药发生率较高，从而影响今后应用其他核苷 (酸) 类似物的治疗效果。(5) 在我国存在滥用抗病毒药物问题，如给免疫耐受期乙型肝炎病毒携带者治疗，以及给孕妇用抗病毒药预防母婴传播等。(6) 不规范治疗，如一些医生或患者盲目减量用药或隔天治疗。(7) 患者依从性差，如患者不坚持治疗，见“好”就收，吃吃停停，或私自更换药物等。(8) 医生对抗病毒治疗认识不足，不能进行规范化治疗。(9) 缺乏简便、灵敏的监测耐药方法，不能及时、有效地监测耐药的发生。(10) 更为严峻的是耐药毒株也可在人群中传播，一旦发生流行，尤其是多重耐药株流行，治疗将更加困难。

一、抗病毒耐药的预防
抗病毒耐药的预防包括：(1) 避免不必要的治疗；(2) 应用高耐药基因屏障且抗病毒力强的药物；(3) 如早期应答不理想，则换用其他抗病毒药物；(4) 避免序贯单药治疗；(5) 如可能，应用联合治疗；(6) 进行规范化治疗 (规范化的疗程和剂量以及按线路图治疗等)；(7) 提高病人对治疗的依从性；(8) 加强耐药监测 (包括治疗前监测)。

二、抗病毒耐药的监测
(一)、出现HBV耐药株的指征是：(1) 病毒载量升高 (³1.0 log IU/mL)；(2) 血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平升高；(3) 临床病情加重；(4) 在病毒聚合酶区可检测到耐药基因变异。
(二)、抗病毒治疗耐药的命名：(1) 原发抗病毒治疗失败 (无应答) [Primary Antiviral Treatment Failure (or Nonresponse) ]：开始核苷 (酸) 类似物治疗6个月后，血清HBV DNA下降达不到³1 log10 IU/ml；(2) 继发抗病毒治疗失败 (或病毒学突破) [Secondary Antiviral Treatment Failure (or Virologic Breakthrough)]：对抗病毒治疗依从，且达到最初应答 (Initial Response) 的患者，虽维持治疗，但经2次间隔1个月检测，血清HBV DNA由最低点上升³ 1 log10 IU/ml；(3) 生化学突破 (Biochemical Breakthrough )：对抗病毒治疗依从，且ALT已恢复正常的患者，虽维持治疗，但其血清ALT升高；(4) 基因耐药 (Genotypic Resistance)：在抗病毒治疗过程中，检测到病毒群中有HBV基因组逆转录酶区氨基酸替代，表明在表型试验中对抗病毒药物耐药，这些变异株一般在病毒学突破的患者中可检测到，但在持续病毒血症而无病毒学突破的患者中也可存在；(5) 表型耐药 (Phenotypic Resistance)：在体外HBV聚合酶对抗病毒治疗的敏感性下降；(6) 交叉耐药 (Cross Resistance)：由于同一个氨基酸替代或2个及以上氨基酸联合替代，导致对一种以上抗病毒药物敏感性下降。
(三)、耐药位点变异的检测方法包括：(1) 直接PCR测序法：最不敏感，最低检测限20%；
能发现新变异位点，可作为新的治疗或发现现行治疗的新耐药相关位点变异的检测手段；(2) 限制性片段长度多态性技术 (RFLP): 敏感，最低检测限为5%；只能检测已知的耐药位点；(3) INNO-LiPA: 敏感，最低检测限为5%；只能检测已知的耐药位点。

三、抗病毒耐药的救治
(一)、拉米夫定耐药：(1) 加用阿德福韦酯；(2) 改用恩替卡韦；(3) 改用Truvada (恩曲他滨和替诺福韦的复合制剂)；(4) 加用替诺夫韦。
(二)、阿德福韦酯耐药：(1) 加用拉米夫定；(2) 加用恩替卡韦；(3) 改用恩替卡韦；(4) 改用Truvada。
(三)、恩替卡韦耐药：(1) 加用阿德福韦；(2) 改用阿德福韦；(3) 加用替诺夫韦；(4) 改用替诺夫韦。

四、按路线图治疗，预防耐药发生
应用逐步Logistic回归分析影响治疗2年时预后的预测因素有：(1) 基线因素：包括年龄、地理区域、HBV DNA水平、Knodell HAI评分、BMI、诊断后年限、以前IFN治疗史种族、HBV基因型、ALT水平、肝硬化、体重、感染的可能来源、治疗等；(2) 治疗时因素：包括24周时血清病毒载量和ALT水平。
(一)、12周时评价初始应答 (Initial Response)
如治疗12周时，患者血清HBV DNA下降³1 log，则为初始应答，可继续治疗。如血清HBV DNA下降<1 log，则为初始无应答。如初始无应答是由于患者依从性差，则设法提高患者的依从性；如患者依从性好，则应改变治疗方案。
(二)、24周时早期应答 (Early Response)
24周时早期应答与2年时血清HBV DNA水平、耐药率、疾病转归相关。
(1)      完全应答 (Complete Response)： 即血清HBV DNA降至<60 IU/mL 或 <300 cp/mL，可继续治疗，每6个月随访1次，如患者病情较重，可3个月随访1次或更频繁。
(2)      部分应答 (Partial Response)： 即血清HBV DNA降至60~2000 IU/mL 或300~104cp/mL，可加用无交叉耐药的药物或继续治疗，每3个月随访1次。
(3)      不充分应答：(Inadequate Response)：即血清HBV DNA >2000 IU/mL或>104 cp/mL，可加用无交叉耐药的药物，每3个月随访1次。
(三)、部分应答者的随访
开始治疗时，每3个月随访1次。如患者36周时获完全应答，可每6个月随访1次；如患者36周内病毒载量持续下降，但36周时未获完全应答，继续每3个月随访1次；如患者病毒载量上升或停止不动，按未充分应答处理；如患者病情较重，需增加随访频率 (由医师决定)。
(四)、乙型肝炎治疗路线图的未来
将来的乙型肝炎治疗路线图可能包括HBV基因型检测、筛选已有的变异，以帮助选择治疗方案，同时通过早期发现耐药和调整治疗方案，保持治疗的连续性；将来的路线图重点应放在预防耐药，即应用路线图和联合治疗，以避免耐药。