慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识（2011）

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与庄共舞 发表于 2011-10-30 11:10
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慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识
　　干扰素α（ＩＦＮα）、核苷（酸）类似物（ＮＵＣ）抗病毒单药治疗是目前慢性乙型肝炎（ｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ，ＣＨＢ）的主要治疗策略，且ＣＨＢ患者远期预后经抗病毒治疗后获得了显著改善［１３］。然而单药治疗应答率较低，多数患者需长期用药，停药后维持应答率较低，长期治疗耐药变异率较高，限制了ＣＨＢ患者单药治疗的临床应用。在抗病毒单药治疗基础上，为进一步优化ＣＨＢ抗病毒治疗应答，不同作用机制、耐药位点不重叠的ＮＵＣ药物进行联合抗病毒治疗是一个重要的选择。ＣＨＢ联合抗病毒治疗研究已取得进展，积累了较为丰富的证据。为了推动和规范ＣＨＢ的联合抗病毒治疗的策略，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》、《ＩｎｆｅｃｔｉｏｎＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｅｄｉｔｉｏｎ）》编辑部组织国内部分专家对ＣＨＢ联合抗病毒治疗的相关临床证据进行整理分析，形成了《慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识》。应该看到，ＣＨＢ联合抗病毒治疗的临床证据目前还不充分，本共识不能回答ＣＨＢ联合抗病毒治疗中所能遇到的全部问题。随着ＣＨＢ联合抗病毒治疗临床实践的不断发展和证据的不断累积，专家委员会将对本共识进行适时的修订。
一、慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的策略
（一）单药治疗的局限性
现有ＣＨＢ治疗指南主要是ＩＦＮα或ＮＵＣ单药治疗的策略推荐，虽然取得了显著的疗效，远期临床预后也取得了显著的改善，但单药治疗策略存在较多的局限性。
１．慢性乙型肝炎患者单药治疗应答率较低：在ＨＢｅＡｇ（＋）ＣＨＢ患者中，１年的病毒学应答率（ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限）在聚乙二醇化干扰素（ＰｅｇＩＦＮ）、拉米夫定（ＬＡＭ）、阿德福韦酯（ＡＤＶ）、恩替卡韦（ＥＴＶ）、替比夫定（ＬｄＴ）及替诺福韦酯（ＴＤＦ）治疗中分别为２５％、３６％ ～４０％、２１％、６７％、６０％和７４％。普通ＩＦＮα和ＰｅｇＩＦＮ治疗者的ＨＢｅＡｇ血清学转换率约为３０％，而ＮＵＣ药物治疗者大约为２０％，ＨＢｅＡｇ血清学转换率随ＮＵＣ药物治疗时间的延长而提高，但会受到耐药发生的影响。治疗１年时ＨＢｓＡｇ阴转率在ＰｅｇＩＦＮ、ＬＡＭ、ＡＤＶ、ＥＴＶ、ＬｄＴ和ＴＤＦ分别为３％ ～４％、１％、０％、２％、０％和３％。ＨＢｅＡｇ（－）的ＣＨＢ患者中，１年的病毒学应答率（ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限）在ＰｅｇＩＦＮ、ＬＡＭ、ＡＤＶ、ＥＴＶ、ＬｄＴ和ＴＤＦ治疗中分别为６７％、７２％、５１％、９０％、８８％和９１％。治疗１年时ＨＢｓＡｇ阴转率在ＰｅｇＩＦＮ为３％，而在ＬＡＭ、ＡＤＶ、ＥＴＶ、ＬｄＴ和ＴＤＦ治疗均为０％。
２．慢性乙型肝炎患者单药治疗多数情况下需长期用药：
新近发表的《慢性乙型肝炎防治指南２０１０年修订版》对ＣＨＢ患者应用ＮＵＣ单药治疗的停药标准进行了更新［４］。对于ＨＢｅＡｇ（＋）ＣＨＢ患者，在达到ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限、ＡＬＴ复常、ＨＢｅＡｇ血清转换后，再巩固至少１年（经过至少两次复查，每次间隔６个月）仍保持不变、且总疗程至少已达２年，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。而对于ＨＢｅＡｇ（－）ＣＨＢ患者则规定：在达到ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限、ＡＬＴ正常后，至少巩固１年半（经过至少３次复查，每次间隔６个月）仍保持不变、且总疗程至少已达２年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。提示大多数ＣＨＢ患者单药治疗的疗程目前尚难以最终确定。
３．慢性乙型肝炎患者单药治疗停药后维持应答率较低：ＩＦＮα治疗后ＨＢｅＡｇ消失的患者在停药后４～８年的随访中，约８０％ ～９０％患者可维持持久应答，但其中大多数患者的ＨＢＶＤＮＡ仍为阳性［５１２］。欧美国家ＨＢｅＡｇ消失的患者，停药５年内的ＨＢｓＡｇ延迟清除率为１２％ ～６５％，但ＨＢｓＡｇ延迟清除在中国患者中却较为少见［５１２］。与ＨＢｅＡｇ（＋）患者相反，ＨＢｅＡｇ（－）ＣＨＢ患者停止ＩＦＮα治疗后复发频繁，持续应答率较低，只有１５％ ～３０％［１３１６］。欧美国家应用ＬＡＭ治疗ＨＢｅＡｇ（＋）ＣＨＢ，停药随访３７个月（５～４６个月），７７％发生ＨＢｅＡｇ血清学转换者持续应答，且有２０％出现ＨＢｓＡｇ血清学转换［１７］。而亚洲患者停药后持久率较低（５０％ ～６０％）［１８２０］。ＨＢｅＡｇ（－）ＣＨＢ患者ＬＡＭ治疗１年病毒抑制的持久性低于１０％。ＥＴＶ治疗４８周ＨＢｅＡｇ消失和血清ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限的７４例ＨＢｅＡｇ（＋）ＣＨＢ患者中，停止治疗２４周后持续血清ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限的水平、ＡＬＴ正常化、ＨＢｅＡｇ血清转换比率分别为３９％、７９％和７７％［２１］。而治疗４８周时达到血清ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限并停止治疗的２５７例ＨＢｅＡｇ（－）患者中，只有７例（３％）在停止治疗后２４周血清ＨＢＶＤＮＡ可保持低于检测下限的水平［２２］。
４．慢性乙型肝炎患者单药长期治疗耐药变异率较高：
ＬＡＭ治疗１～５年的累计基因耐药发生率分别为２４％、３８％、４９％、６７％、７０％。ＡＤＶ治疗１～４年的基因耐药率为０％、３％、１１％、２９％，其耐药变异较ＬＡＭ出现缓慢，但随着用药时间的延长，发生率亦明显增加。ＬｄＴ治疗２年时的基因耐药率高达１７％，与ＬＡＭ无显著差异。ＥＴＶ治疗５年的基因耐药发生率为１．２％［２３，２４］，低于其他ＮＵＣ的耐药比率，但这一数据来自初始应答较好的患者亚组，数据存在偏倚［２５］。由于临床研究方案设计的原因，临床上无ＴＤＦ耐药相关数据。
（二）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的定义同时或先后应用两种或两种以上的药物进行ＣＨＢ抗病毒治疗的策略称为ＣＨＢ的联合治疗（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ）。国内外已经上市的常规ＩＦＮα、ＰｅｇＩＦＮ、ＬＡＭ、ＡＤＶ、ＥＴＶ、ＬｄＴ、ＴＤＦ、恩曲他滨（ＥＴＢ）及其与ＴＤＦ的合剂特鲁瓦达（Ｔｒｕｖａｄａ）等中的任何两种或两种以上药物同时或先后应用，都属于联合抗病毒治疗的范畴。因为ＣＨＢ抗病毒药物联合免疫调节剂如胸腺素α１，以及联合保肝、降酶、抗炎、抗纤维化药物的治疗策略目前尚缺乏高等级的循证医学证据，本共识并未涉及这部分内容，但值得在临床上进行研究和探索。
（三）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的方法
在ＣＨＢ抗病毒治疗的单药治疗策略中，抗病毒治疗药物分为两大类：ＩＦＮ和ＮＵＣ。ＣＨＢ联合抗病毒治疗的方法主要包括ＩＦＮα联合ＮＵＣ，以及不同ＮＵＣ之间的联合。前者主要是基于两种治疗机制不同的药物联合使用可能提高抗病毒治疗的疗效，后者主要是利用耐药位点不重叠的ＮＵＣ之间协同治疗不同的病毒群。
（四）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的类型
在ＣＨＢ抗病毒治疗过程中，根据具体情况任何时候都可以考虑联合治疗的策略。根据目前有限的临床证据，联合治疗主要包括３种类型：初始联合（ｄｅｎｏｖｏｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ）、优化联合（ｏｐｔｉｍｉｚｅｄｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ）和挽救治疗联合（ｒｅｓｃｕｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ）（图１）。

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（五）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的意义
１．联合治疗可提高初始治疗的疗效：由于ＩＦＮα与ＮＵＣ的抗病毒治疗机制不同，这两大类药物的联合在理论上是一种合理的选择，国内外也进行了较多的临床研究。以ＰｅｇＩＦＮα２ａ１３５μｇ治疗ＨＢｅＡｇ（＋）ＣＨＢ患者１２周，对ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限并实现ＨＢｅＡｇ转阴的患者随机分为两组，一组联合ＬＡＭ治疗１２周后继续ＰｅｇＩＦＮα２ａ单药治疗并完成５２周疗程，另一组单用ＰｅｇＩＦＮα２ａ治疗并完成５２周疗程。治疗结束时联合治疗组与单药治疗组相比，ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限的比率、ＨＢｅＡｇ血清学转换率、ＨＢｓＡｇ转阴率及ＡＬＴ复常率可显著提高［２６］。ＰｅｇＩＦＮα２ｂ联合ＬＡＭ治疗ＨＢｅＡｇ（＋）ＣＨＢ患者前瞻性随访，治疗结束后随访５年时的ＨＢｅＡｇ血清学转换率联合治疗组显著高于单药治疗组，ＨＢｅＡｇ血清学转换率由治疗结束时的３７％提高到随访结束时的６０％，表明ＰｅｇＩＦＮα２ｂ联合ＬＡＭ可提高治疗结束后的维持应答率［２７］。ＰｅｇＩＦＮα２ｂ联 合ＡＤＶ治疗４８周前后的血清ＨＢＶＤＮＡ、肝内总ＨＢＶＤＮＡ和肝内ｃｃｃＤＮＡ下降值都显著优于单药治疗组。失代偿期肝硬化患者的不同ＮＵＣ联合治疗也取得了进展。与ＬＡＭ单药治疗组相比，ＬＡＭ联合ＡＤＶ治疗失代偿期肝硬化患者，其ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限的比率、ＣｈｉｌｄＰｕｇｈ评分下降的中位数、２年生存率等都显著优于单药治疗组。
２．联合治疗可预防或延缓核苷（酸）类似物耐药变异：
临床治疗证据表明，无论是ＩＦＮα与ＮＵＣ，还是不同ＮＵＣ之间的联合均有助于预防或延缓ＮＵＣ耐药变异的发生。联合应用ＩＦＮα或ＡＤＶ可显著降低ＬＡＭ耐药发生率［２８，２９］。
３．耐药变异出现后联合治疗可预防多重耐药变异的出现：研究表明ＬＡＭ 耐药变异出现后，无论换用ＥＴＶ还是ＡＤＶ单药治疗，出现多耐药变异的风险均显著高于加用ＡＤＶ联合治疗［３０，３１］。因此对ＮＵＣ治疗中耐药变异处理的策略均推荐加用无交叉耐药的第二种药物进行挽救治疗。
　　（六）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的局限性
１．疗效的改善程度有待于进一步提高：ＣＨＢ的抗病毒治疗非常复杂，即使采用联合治疗的策略，也不能期望在短期内完全清除病毒，达到治愈的目的。因此，ＣＨＢ联合治疗的策略存在一定的局限性。
２．药物之间的相互作用与安全性：各种药物的代谢在体内存在相互影响的可能性。因此，不同药物之间的联合可能会涉及到体内药物之间的相互作用，从而产生安全性的顾虑。因此，在关注抗病毒治疗的疗效应答之外，还要关注联合抗病毒治疗的安全性。
３．药物经济学：如果使用两种或两种以上的药物，费用的增加是显而易见的。因此，必须对每种联合治疗方案的药物经济学进行系统评价，以确立各种联合抗病毒治疗方案的药物经济学价值。
二、慢性乙型肝炎联合治疗方案
（一）慢性乙型肝炎的初始联合治疗由于临床证据相对不足，是否所有的ＣＨＢ患者都应采取初始联合治疗的策略，还存在不同的意见和争论。但根据患者疾病进展的程度和临床特点，对部分患者采用初始联合治疗的策略，已积累了丰富的临床证据。
１．适应证：基线ＨＢＶＤＮＡ较高的患者（≥８ｌｏｇ１０拷贝／ｍｌ）和失代偿期肝硬化患者，可推荐初始联合治疗的策略。多项研究表明，高病毒载量的ＣＨＢ患者应用ＬｄＴ或ＬＡＭ等单药治疗时ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限的比率较低且耐药变异发生率较高［２９，３２］；而初始联合治疗可提高疗效、降低耐药率［３３］。基线ＨＢＶＤＮＡ较高的患者应推荐初始联合治疗或强效抗病毒药物（ＥＴＶ或ＴＤＦ）单药治疗。已进展为失代偿期肝硬化的患者，需终生应用ＮＵＣ抗病毒治疗，为降低耐药风险，推荐ＥＴＶ、ＴＤＦ单药治疗或无交叉耐药的ＮＵＣ联合治疗策略［２８，３４］。
２．药物选择：不同ＮＵＣ药物的联合治疗，主要原则是选择耐药位点不重叠的药物进行联合治疗。一项ＬｄＴ、ＬＡＭ及两者联合治疗的Ⅱ期临床研究表明，上述两种药物联合无助于提高ＨＢＶＤＮＡ抑制水平、ＨＢｅＡｇ转换（或消失）率及降低ＨＢＶ反跳发生率［３５］；因此不建议应用存在交叉耐药的ＮＵＣ进行联合治疗。根据这一原则，对于ＮＵＣ之间的初始联合治疗方案推荐以下药物组合：ＬＡＭ＋ＡＤＶ或ＬｄＴ＋ＡＤＶ。ＩＦＮα联合ＮＵＣ对于提高ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限的比率和ＨＢｅＡｇ血清学转换率、降低ＮＵＣ耐药变异发生率有一定效果。普通ＩＦＮα２ｂ５ＭＵ和ＡＤＶ联合治疗ＨＢｅＡｇ（＋）ＣＨＢ患者４８周后，联合治疗组与ＩＦＮα２ｂ单药治疗组的ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限的比率、ＨＢｅＡｇ血清学转换率及ＨＢｓＡｇ血清学转换率分别为８６％ 和５０％、５０％和３６％、１４％和０％［３６］。上述疗效改善在多项ＰｅｇＩＦＮ联合ＮＵＣ治疗ＣＨＢ临床试验中也有所体现［３７３９］。但现有数据均非来自设计良好的随机对照研究（ＲＣＴ），故尚需进一步研究以明确其临床意义。必须指出的是，ＰｅｇＩＦＮ联合ＬｄＴ可增加ＣＨＢ患者周围神经病变的发病风险［４０４２］，因此在无充分证据证明ＬｄＴ和ＩＦＮα联合应用的益处和必要性时，应避免两药联合应用。
（二）慢性乙型肝炎的优化联合治疗
１．ＣＨＢ抗病毒治疗应答不佳的定义：为了更好地进行优化治疗，必须对ＣＨＢ患者抗病毒治疗应答类型和疗效不佳的定义进行限定。ＣＨＢ抗病毒治疗应答的定义因不同治疗药物种类而异，如未达到下述应答标准即可视作应答不佳。（１）ＩＦＮα治疗：①原发无应答：治疗３个月时，ＨＢＶＤＮＡ较基线水平下降小于２ｌｏｇ１０拷贝／ｍｌ。②病毒学应答：治疗２４周时，ＨＢＶＤＮＡ水平降至４ｌｏｇ１０拷贝／ｍｌ以下。③血清学应答：ＨＢｅＡｇ（＋）ＣＨＢ患者出现ＨＢｅＡｇ血清学转换。（２）核苷（酸）类似物治疗：①原发无应答：治疗３个月时，ＨＢＶＤＮＡ较基线水平下降小于２ｌｏｇ１０拷贝／ｍｌ。②病毒学应答：治疗２４周时，ＨＢＶＤＮＡ下降到用实时ＰＣＲ法测不到水平。③部分病毒学应答：治疗２４周时，ＨＢＶＤＮＡ下降超过２ｌｏｇ１０拷贝／ｍｌ，但用实时ＰＣＲ法仍能测得到。
２．ＩＦＮα单药治疗应答不佳患者的联合治疗：目前，单独应用普通ＩＦＮα治疗ＣＨＢ的有效率仍然较低。荟萃分析表明，ＨＢｅＡｇ（＋）ＣＨＢ患者经普通ＩＦＮα治疗４～６个月后，
ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限的比率、ＨＢｅＡｇ与ＨＢｓＡｇ转阴率分别为３７％、３３％和７．８％［４３］；国际多中心随机对照临床试验显示，ＨＢｅＡｇ（＋）ＣＨＢ患者（８７％为亚裔）经ＰｅｇＩＦＮα２ａ治疗４８周，停药随访２４周时ＨＢｅＡｇ血清学转换率为３２％［４４，４５］。另有研究数据显示，应用ＰｅｇＩＦＮα２ｂ单药治疗４周后再联合ＬＡＭ治疗ＨＢｅＡｇ（＋）ＣＨＢ患者５２周，停药后随访２４周时ＨＢｅＡｇ血清学转换率为３６％［３８］，提示ＩＦＮα联合ＮＵＣ治疗ＣＨＢ的疗效有所提高。因此，当ＩＦＮα单药治疗无应答或应答不佳时，可以考虑联合除ＬｄＴ以外的其他ＮＵＣ治疗［４６］。有多项研究表明ＨＢｅＡｇ、ＨＢｓＡｇ、ＨＢＶＤＮＡ在治疗早期的定量检测结果或较治疗基线的下降幅度可用来预测ＩＦＮα的长期疗效［４７４９］。因此，可根据治疗２４周时的ＨＢｅＡｇ、ＨＢｓＡｇ、ＨＢＶＤＮＡ水平，对ＩＦＮα（包括普通ＩＦＮα和ＰｅｇＩＦＮ）单药治疗应答不佳的ＣＨＢ患者采取以下具体处理措施：
（１）ＨＢｅＡｇ（＋）ＣＨＢ患者经ＩＦＮα治疗２４周时，如ＨＢｅＡｇ效价≥１００ＰＥＩＵ／ｍｌ或ＨＢｓＡｇ定量≥２００００ＩＵ／ｍｌ，且ＨＢＶＤＮＡ≥５ｌｏｇ１０拷贝／ｍｌ，建议联合ＮＵＣ治疗。
（２）ＨＢｅＡｇ（－）患者经ＩＦＮα治疗２４周时，如ＨＢｓＡｇ定量下降≤１ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍｌ，建议联合ＮＵＣ治疗。经上述联合治疗２４周后，再根据患者的ＨＢＶＤＮＡ、ＨＢｅＡｇ及ＨＢｓＡｇ水平的动态变化情况，决定下一步治疗策略。如果ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限，且出现ＨＢｅＡｇ血清学转换或ＨＢｓＡｇ消失，则可以考虑停用ＮＵＣ继续ＩＦＮα治疗至７２周；如果ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限，但ＨＢｅＡｇ和（或）ＨＢｓＡｇ水平下降不明显，则可考虑停用ＩＦＮα，继续ＮＵＣ长期治疗。
３．核苷（酸）类似物单药治疗应答不佳患者的联合治疗：多项研究表明，ＣＨＢ治疗路线图策略［５０，５１］在提高ＮＵＣ单药治疗应答不佳患者的抗病毒疗效和降低耐药变异发生率方面具有一定作用［５２，５３］。应用ＮＵＣ单药治疗的患者应在治疗１２周时进行评估，与基线水平相比血清ＨＢＶＤＮＡ下降小于２ｌｏｇ１０拷贝／ｍｌ时确定为原发性治疗失败，应当改变治疗方案，如加用效力更强的药物。治疗２４周时再次检测血清ＨＢＶＤＮＡ水平，并根据疗效分为完全应答、部分应答或不充分应答。
（１）对于达到完全病毒学应答（ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限）的患者，继续进行原用药物治疗，可延长随访的间隔时间至６个月１次。
（２）对于部分病毒学应答（３ｌｏｇ１０拷贝／ｍｌ＜ ＨＢＶＤＮＡ ＜４ｌｏｇ１０拷贝／ｍｌ）的患者，应根据初始治疗药物种类采取不同处理策略：①如果使用耐药变异发生率较高的药物（如ＬＡＭ），应考虑加用另１种无交叉耐药的药物（如ＡＤＶ或ＴＤＦ），以防止耐药变异和病毒反跳的出现。②如果使用耐药变异发生率较低的药物（如ＥＴＶ），应每３个月监测１次，并持续４８周以上。③如果使用耐药变异发生率较低但抗病毒作用亦较弱的药物（如ＡＤＶ），应每３个月监测１次。如果在４８周仍为部分病毒学应答或变为不充分病毒学应答，则应改变治疗方案，加用耐药位点不重叠的ＮＵＣ或ＩＦＮα／ＰｅｇＩＦＮ。如果４８周时为完全病毒学应答，则可继续原治疗。
（３）对于应答不充分（ＨＢＶＤＮＡ≥４ｌｏｇ１０拷贝／ｍｌ）的患者，应该考虑换药或加用与原药物无交叉耐药的药物，每３个月１次持续监测。超过４８周后，可适当延长监测间期，如果血清ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限，监测间期可延长至６个月。最初达到完全应答后又转为应答不充分者，在任何时候均可应用加药的策略。加药后随访监测的频率为每３个月１次。
（三）慢性乙型肝炎耐药者的挽救联合治疗大多数接受ＮＵＣ治疗的ＣＨＢ患者难以通过短期治疗实现持久应答，而需要接受长期治疗，这必将增加病毒耐药的风险。随着ＮＵＣ种类的增加，ＨＢＶ耐药变异的复杂性也大大增加。对绝大多数ＮＵＣ耐药者，尤其是失代偿期肝硬化患者，需及早进行挽救治疗。通常病毒学突破先于生物化学突破，在生物化学突破前进行挽救治疗可使患者免于发生肝炎突发、肝病恶化。为了降低多重耐药变异株产生的风险，加用无交叉耐药的第二种药物是唯一的有效策略［５４，５５］。其具体挽救治疗方案推荐如下。
１．ＬＡＭ耐药：加用ＡＤＶ或ＴＤＦ。
２．ＡＤＶ耐药：如存在ｒｔＮ２３６Ｔ变异，加用ＬＡＭ、ＥＴＶ或ＬｄＴ，或换用特鲁瓦达。如存在ｒｔＡ１８１Ｔ／Ｖ变异，加ＥＴＶ（ＴＤＦ＋ＥＴＶ联用的安全性尚不清楚）或改用特鲁瓦达。
３．ＬｄＴ耐药：加用ＡＤＶ或ＴＤＦ（该联合治疗的长期安全性不确定）。
４．ＥＴＶ耐药：加用ＡＤＶ或ＴＤＦ（该联合治疗的安全性尚不确定）。
５．ＴＤＦ耐药：目前尚无ＴＤＦ耐药的资料。推荐在专业
实验室进行基因型和表型耐药变异检测以确定其交叉耐药特征。理论上可加用ＥＴＶ、ＬｄＴ、ＬＡＭ或ＥＴＢ（该联合治疗的安全性尚不确定）。
三、慢性乙型肝炎共感染者的联合抗病毒治疗
由于传播途径类似，中国普通人群的ＨＢＶ感染流行率仍然高达７．１８％，因此，ＨＢＶ与丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）、人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）的共感染（ｃｏｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）也十分常见。ＨＢＶ／ＨＣＶ、ＨＢＶ／ＨＩＶ共感染的患者，根据其疾病的具体特点，可采用不同的联合抗病毒治疗策略。