2010版《慢性乙型肝炎防治指南》精萃

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2010版《慢性乙型肝炎防治指南》精萃（一）

作者：孙晓庆 来源：中国医学论坛报

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　　2010版《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称《指南》）显示，在2006年的调查中，我国1～59岁一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）携带率已经降低到7.18%， 在5岁以下儿童中，更是降低到0.96%。我国已由乙型肝炎病毒（HBV)感染高流行区进入到中流行区。根据新数据推算，我国现有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙肝患者约2000万例。 这与我国预防HBV感染措施得力密切相关。近5年来，预防HBV感染方面的研究取得了很大进展，2010版《指南》在预防方面作了重要更新。在本版，我们摘要刊登2010版《指南》中的预防部分，并邀请北京大学人民医院魏来教授点评，敬请关注。

　　预防
　　乙型肝炎疫苗预防
　　接种对象
　　乙型肝炎疫苗接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，还包括15岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等）。

　　接种方法
　　乙型肝炎疫苗全程需要接种3针，按照0、1、6个月程序进行，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种，越早越好。

　　HBsAg阳性母亲的新生儿 应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白 （HBIG），剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20 μg中国仓鼠卵母细胞（CHO） 乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（Ⅱ-3）。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种1针10 μg重组酵母或20 μg CHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（Ⅲ）。


　　HBsAg阴性母亲的新生儿 可用5 μg或10 μg酵母或10 μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5 μg或10 μg重组酵母或10 μg CHO乙型肝炎疫苗。

　　成人 建议接种20 μg酵母或20 μg CHO乙型肝炎疫苗。
　　免疫功能低下或无应答者 应增加疫苗的接种剂量（如60 μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1～2个月检测血清中抗-HBs滴度，如仍无应答，可接种1针60 μg重组酵母乙型肝炎疫苗。

　　接种效果
　　接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs<10 mIU/ml，可给予加强免疫（Ⅲ）。

　　切断传播途经
　　大力推广安全注射（包括针灸的针具），并严格遵循医院感染管理中的标准防护（standard precaution）原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。应注意个人卫生，不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。还应进行正确的性教育，对于性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。
　　对HBsAg阳性的妊娠妇女，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。

　　意外暴露后HBV感染的预防
　　在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理。

　　 血清学检测 应立即检测血清HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST），并在3和6个月内复查。

　　主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10 IU/L者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10 IU/L或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200～400 IU，并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗 （20 μg)，再于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗（各20 μg）。

　　对患者和携带者的管理
　　在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者（该3种标志物均阴性者） 接种乙型肝炎疫苗。
　　乙型肝炎患者和携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。
　　对慢性HBV携带者及HBsAg携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期接受医学随访。






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2010版《慢性乙型肝炎防治指南》精萃（二）

作者：贾继东教授等 来源：中国医学论坛报

此文章来源于
　　与2005版《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称《指南》）相比，2010版《指南》将乙肝病毒（HBV）感染自然史分期由3期改为4期；在治疗总目标方面，2010版《指南》仍强调抗病毒治疗是关键；在抗病毒治疗一般适应证方面，与2005版《指南》基本一致。
　　在本文，我们摘要刊登2010版《指南》中的HBV感染自然史分期、慢性乙型肝炎治疗总目标及抗病毒治疗一般适应证方面的内容，并邀请首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心贾继东教授进行点评。
　　慢性HBV感染自然史
　　婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期，各期的病毒学、生化学及组织学改变特点见下图。

　　　　

慢性乙型肝炎治疗总体目标
　　治疗总体目标
　　● 最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌（HCC）及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。
　　治疗手段
　　● 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

　　抗病毒治疗一般适应证
　　一般适应证
　　● 乙肝e抗原（HBeAg）阳性者，HBV DNA≥105 copies/ml（相当于20000 IU/ml）；HBeAg阴性者，HBV DNA≥104 copies/ml，（相当于2000 IU/ml）；
　　● ALT≥2×正常值上限（ULN），如用干扰素（IFN）治疗， ALT应≤10×ULN， 血清总胆红素应< 2×ULN；
　　● ALT<2×ULN，但肝组织学显示克尔德尔（Knodell）组织学活动指数（HAI）≥4，或炎症坏死评分≥G2，或纤维化评分≥S2。
　　对持续HBV DNA 阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗
　　● 对ALT 大于ULN 且年龄>40岁者, 也应考虑抗病毒治疗（Ⅲ）。
　　● 对ALT 持续正常但年龄较大者（>40岁）， 应密切进行随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死评分≥G2，或纤维化评分≥S2， 应积极给予抗病毒治疗（Ⅱ） 。
　　● 对于动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议进行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（Ⅲ） 。
　　补充说明
　　● 在开始治疗前，应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后的ALT暂时性正常。
　　● 对于一些特殊病例（如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者），其天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平可高于ALT，此时可将AST 水平作为主要指标。

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作者：孙晓



在慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物部分，与2005版《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称《指南》）相比，2010版《指南》增加了两种新的抗病毒治疗药物；提出了抗病毒治疗药物的疗效预测和优化治疗的概念；更加重视对抗病毒治疗相关不良反应的预防和监测。在本版，我们摘要刊登2010版《指南》中的干扰素（IFN）α治疗与核苷（酸）类似物（NA）治疗两部分的内容。

     干扰素α治疗

　　我国已批准普通IFNα（2a、2b和1b）和聚乙二醇干扰素α（2a和2b，即Peg-IFNα-2a和Peg-IFNα-2b）用于治疗慢性乙型肝炎。

　　IFNα抗病毒疗效的预测因素

　　● 预测因素：包括治疗前的丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平较高；HBV DNA<2×108 copies/ml（<4×107 IU/ml）；女性；病程短；非母婴传播；肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；治疗依从性好；无丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）合并感染；HBV基因A型；治疗12周或24周时，血清HBV DNA不能检出。这些都是可获得较好疗效的预测因素（Ⅱ）。其中基线ALT、HBV DNA水平和HBV基因型是预测疗效的重要因素。研究表明，在Peg-IFNα-2a 治疗过程中，定量检测乙肝表面抗原（HBsAg）水平或乙肝e抗原（HBeAg）水平对治疗应答有较好的预测价值。

　　IFNα的不良反应及其处理

　　● 流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射IFNα同时服用解热镇痛药。

　　● 一过性外周血细胞减少：主要表现为外周血白细胞（中性粒细胞） 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，应减小IFNα剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原剂量。如中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L和（或）血小板<30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显减少者，可试用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） 进行治疗（Ⅲ）。

　　● 精神异常：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状，对症状严重者，应及时停用IFNα，必要时与神经精神科医师一同进行进一步的诊治。

　　● 自身免疫性疾病：一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。

　　● 其他少见的不良反应：包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等）、心血管并发症 （心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生这些不良反应，应停止IFNα治疗。

　　IFN治疗的禁忌证

　　● 绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 （如严重抑郁症）、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒或吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化及有症状的心脏病。

　　● 相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L和（或）血小板计数<50×109/L，总胆红素>51 μmol/L（特别是以间接胆红素为主者）。

　　核苷（酸）类药物治疗

　　目前已应用于临床的抗HBV治疗的NA药物有5种，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯，其中替诺福韦酯在我国尚未被批准上市。

　　NA治疗的疗效预测和优化治疗

　　● 有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测长期疗效和耐药发生率。国外学者据此提出了NA药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果进行优化治疗。但是，各种药物的最佳监测时间点和判断临界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需要前瞻性临床研究来验证。

　　密切关注患者治疗依从性问题

　　● 应密切关注患者的用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，应确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。

　　少见、罕见不良反应的预防和处理

　　● NA总体安全性和患者耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。

　　● 建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、肌酸激酶或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预措施。

庆 来源：中国医学论坛报

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中国医学论坛报

此文章来源于
　　2010版《慢性乙型肝炎防治防治》（以下简称《指南》）根据近年的循证医学证据、临床实践经验，结合我国国情，更新了。该部分是新版《指南》重要的亮点之一。在本版，我们摘要刊登新版《指南》的抗病毒治疗推荐意见，并邀请第二军医大学长海医院万谟彬教授进行点评。在点评中，万谟彬教授对该部分推荐意见的特点进行了详尽的解释，并将其与美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）及亚太肝脏研究学会（APASL）的指南进行了比较。敬请关注。

　　抗病毒治疗推荐意见


　　乙肝e抗原（HBeAg） 阳性慢性乙型肝炎患者
　　● 普通干扰素（IFN）α 一般疗程为6个月（Ⅰ） 。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长（Ⅱ） 。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。
　　● 聚乙二醇（Peg）-IFNα-2a 与 Peg-IFNα-2b 疗程均为1年（Ⅰ），具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。
　　● 核苷（酸）类似物（NA） 在达到乙肝病毒（HBV）DNA低于检测下限、丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程≥2年者，可考虑停药（Ⅱ），但延长疗程可减少复发。

　　HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者
　　● 此类患者复发率高，疗程宜长（Ⅱ）。最好选用IFN 类或耐药发生率低的NA治疗。
　　● 普通IFNα及Peg-IFNα疗程与HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者相同，疗程应至少1 年（Ⅰ） 。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。
　　● NA治疗程应更长，在达到HBV DNA低于检测下限及ALT正常后，至少再巩固1 年半（经过至少3次复查， 每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半， 可考虑停药（Ⅱ）。由于停药后复发率较高，可延长疗程。

　　代偿期乙型肝炎肝硬化患者
　　● 不论ALT是否升高，如HBeAg阳性患者HBV DNA≥104 copies/ml（2000 IU/ml），HBeAg阴性患者HBV DNA≥103 copies/ml（200 IU/ml），均须接受抗病毒治疗；对于HBV DNA可检测到但未达到上述水平的患者，如有疾病活动或进展证据、且无其他原因可解释，在知情同意情况下，亦可开始抗病毒治疗。
　　● 治疗目标是延缓或减少肝功能失代偿和肝细胞癌（HCC）的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的NA治疗，其停药标准尚不明确。
　　● IFN类因其有导致肝功能失代偿等并发症发生的可能，应十分慎重。如有必要，宜从小剂量开始，根据患者耐受情况逐渐增加到预定治疗剂量（Ⅲ）。

　　失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
　　● 只要能检出HBV DNA，不论ALT或天冬氨酸氨基转移酶（AST）是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用NA进行抗病毒治疗，以改善肝功能，并延缓或减少肝移植的需求。
　　● 因须长期治疗，最好选用耐药发生率低的NA治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的NA（Ⅱ-2） 。
　　● IFN治疗可导致肝衰竭，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证（Ⅱ） 。


　　NA耐药的预防与治疗


严格掌握治疗适应证
　　● 对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者<30岁时，不宜开始抗病毒治疗，尤其是不宜使用NA治疗。


谨慎选择NA
　　● 如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。


关于联合治疗
　　● 对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的NA联合治疗。


治疗中密切监测，一旦发现耐药，尽早给予救援治疗
　　● 定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。
　　● 对于接受拉米夫定治疗者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时，就加用阿德福韦酯联合治疗；对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗；对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦联合治疗；对于未应用过其他NA者，亦可换用恩替卡韦。
　　● 对于NA发生耐药者，亦可考虑改用或加用IFNα类联合治疗，但应避免替比夫定和Peg-IFN α联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。


尽量避免单药序贯治疗
　　● 有临床研究显示， 因对某一种NA发生耐药而先后改用其他NA治疗，可筛选出对多种NA的变异株，因此，应避免单药序贯治疗。

麦田夕照