HBeAg血清转化成为慢性乙型肝炎治疗的重要终点

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HBeAg血清转化成为慢性乙型肝炎治疗的重要终点
全网发布：2011-06-23 21:17 发表者：王清图 (访问人次：751)
    慢性HBV持续感染是肝病发病和死亡的重要原因之一，全世界大约3500万人受累。亚太地区等HBV高流行地区大多数人是在分娩或者幼年时期被感染，据估计慢性乙肝(CHB)人群中占40％一生中会进展为肝硬化、晚期肝病或者原发性肝细胞癌(HCC)。已经发现HBeAg血清阳性（活动性病毒复制的一种替代标志物）是发生肝硬化和HCC的重要危险因素。自发地HBeAg消失和产生抗－HBe称为HBeAg血清转化，这与患者HBV DNA水平低和肝病临床缓解相关。早期HBeAg血清转化或者短暂HBeAg阳性期会使病情持续缓解的机会多、肝病进展缓慢、甚至增加HBsAg血清清除密切相关。潍坊市妇幼保健院内科王清图

    自从高敏感HBV DNA检测方法直接测定HBV复制以来，用PCR方法快速和持久地检测HBV复制和抑制的水平已经成为CHB治疗的主要临床目标。有效而持久地抑制HBV复制是达到抗－HBV治疗目标的临床企盼，进而改善肝脏组织学和减轻肝病进展。但HBeAg血清转化仍被认为是HBeAg阳性CHB患者治疗的重要终点。大多数肝病研究会发表的指南推荐HBeAg阳性患者考虑定期口服NAs治疗直到HBeAg血清转化。

    本文综述最新研究证明HBeAg血清转化与长期临床结果之间相互关系的证据，也讨论影响HBeAg血清转化的诸多因素。此外，回顾PCR测不出血清HBV－DNA水平相关的HBeAg血清转化作为HBeAg阳性CHB患者重要治疗目标的理论。

自然病程与HBeAg血清转化

    慢性HBV感染是一个动态复杂的相互作用过程，涉及到病毒、肝细胞和宿主的免疫反应。它们之间的相互作用连同许多外部因素的影响，最终决定了疾病的严重性和进展程度。慢性HBV感染的自然病程由不同的阶段组成：免疫耐受期、免疫清除期和非活动或者后遗症期。通过CHB不同阶段的转变，病人的血清学谱出现HBV－DNA、HBsAg和HBeAg的改变。免疫耐受期患者多为年幼者，血清HBeAg阳性，病毒负荷量高(＞106 － 107 IU/ml 或者 107 － 108 copies/ml)，血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平正常并很少临床病理学改变。围产期获得HBV感染的携带者有典型的延长免疫耐受期，可能延迟长达30年。仍然处于免疫耐受期的携带者5年随访显示无或者极轻微的病变进展。有研究发现，亚洲HBsAg阳性儿童中自发HBeAg血清转化率是低的：在≤3岁儿童中每年＜2％，年长儿童每年＞4－5％。有生后早期感染HBV者中，90％HBsAg携带者15－20岁时仍然HBeAg阳性，随着年龄增长HBeAg阳性减少，＞40岁的患者＜10％。

    患者HBeAg阳性状态逐渐减少与免疫清除阶段的转换有关。免疫清除阶段以HBeAg血清阳性、波动的或者高负荷HBV－DNA和高水平的ALT、肝炎发作、肝脏炎症活动增强为特征。这一阶段发生的临床和组织学现象常常影响肝病的进展。此外，免疫清除作用最终导致HBeAg血清转化和转变为非活动性携带状态。HBeAg血清转化也伴随持续的HBV－DNA水平减低。

    大多数经历过HbeAg血清转化的患者(67–85%)观察到临床肝病缓解和持续的非活动状态，尤其在发生HbeAg血清转化之前的30年，患者维持较低的或者PCR测定不出来的HBV－DNA水平。HbeAg血清转化之后持续的疾病缓解与肝活检发现肝纤维化退行有关。Hui及同事评价了128例HbeAg阳性、未接受过治疗的（treatment-naïve）经历HbeAg血清转化之后系列肝活检的中国患者肝样本的组织学，当病变缓解时定义为HbeAg血清转化和HBV-DNA水平＜104 copies/ml (2×103 IU/ml)，持续病变缓解的患者（38.5%）比无缓解的患者（19.1%）肝纤维化退变要高（P＜0.00005＝ 。多变量分析显示持续病变缓解（相对危险度［RR］＝3.00; 95% 可信限 [CI] = 1.29–7.01; P = 0.01）和20－29岁年龄初次肝活检（RR = 2.94; 95% CI = 1.01–8.62; P = 0.04）是与肝纤维化退行独立相关的。此外，持续病变缓解的患者比仍然HbeAg阳性（中位数＝0 纤维化单位／年；范围＝-2.00～-0.70纤维化单位／年对比中位数 = 0.51纤维化单位／年;范围 =0 ～＋2.03纤维化单位／年 = 0.02）患者纤维化进展的比率是较低的。在这些资料的基础上作者认为HbeAg血清转化与病情进展较缓慢和纤维化退行有关联。而且，在这些持续非活动状态的人群中自发HbsAg血清转化到抗－HBs的比率达到1－2％／年。假如没有之前存在的肝硬化或者重叠HCV感染，HbsAg血清清除提示良好的预后，是一种接近于“治愈”的状态。

    然而，由于野型HBV相关的血清HbeAg再现（HbeAg血清再活化）或者HBV前C或者基本核心启动子突变的再活化而中止或者下调节了HbeAg的翻译（HbeAg阴性肝炎）。在台湾成人CHB已经经历自发HbeAg血清转化的群组研究中估计肝炎复发的年发病率是2.2–3.3%。283例CHB患者HbeAg血清转化后平均随访8.6年，4.2%有HbeAg回复，24％发生能测出HBVDNA的HbeAg阴性肝炎，大多数患者HBeAg血清转化之后前10年期间再发。随着自发HbeAg血清转化而发生HBeAg阴性肝炎的累计概率在3，5，10年随访期间每年分别是14％，18％，和22％。

    最近的一项预期、长期随访研究包括1241例顺便鉴定的无症状、成人非活动性HbsAg携带者的研究报告CHB年复发率较低，HBeAg血清转化的日期不清楚，作者以为代表HBeAg血清转化后的后期。平均随访12.3年期间肝炎年复发率仅1.5%，比30年前进入登记时显著降低。在这组人群中，CHB复发的累积危险度在5～10年的随访期间是较高的，此后减少，随访20年之后变得忽略不计。总的看来，男性、C基因型HBV感染和延迟HBeAg血清转化是伴随HBeAg血清转化后HB再发的预兆因子。既然HBeAg阴性肝炎的免疫机制与HBeAg阳性肝炎相似，这个时期的再活化考虑是免疫清除期的变异体。

HBeAg阳性与疾病进展

    在台湾，一项长期前瞻性研究包括11893例男性（年龄30～65岁）无HCC依据患者评价了HBeAg血清阳性与发生HCC危险之间的相互关系。在年92359人随访期间，男性HbsAg和HBeAg双阳性（1169例／100000人／年）比男性仅HbsAg阳性（324例／100000人／年）者HCC发生率高的多。较正年龄、性别、HCV血清学、吸烟状况和酒精滥用后，HCC的RR在HbsAg和HBeAg双阳性患者(RR = 60.2; 95% CI = 35.5–102.1)比仅HbsAg阳性(RR = 9.6; 95% CI = 6.0–15.2)患者高于6倍(Fig. 1)。在这些资料的基础上，作者推断HBeAg阳性是与增大发生HCC危险相关的。随后这些结果得到台湾长期随访研究的证实，该研究包括随访平均11年的3582例HbsAg阳性台湾人，HBeAg血清阳性与HCC(危害比[HR] = 2.6; 95% CI = 1.6–4.2; P[0.001])的危险增高相关联。年龄30～70岁累积HCC危险在持续HbsAg和HBeAg双阳性组估计是87％，仅持续HbsAg阳性组12％，HbsAg和HBeAg阴性组1％。经历HBeAg血清转化的患者很可能会改善长期结果，包括病情减轻、肝硬化和HCC发生率降低，增加存活率和HBsAg消失或者血清转化的可能性。譬如Hsu及其同事在283例经受自发HBeAg血清转化的CHB患者研究了HBsAg血清转化的有益效应。HBeAg血清转化期间无肝硬化证据的269患者中，平均随访9年间(1.0～18.4年)仅21例(0.9%)发生发生肝硬化。HBeAg回复 (比值比 [OR] = 999; 95% CI = 0–999) 和HBeAg阴性肝炎 (OR = 44; 95% CI = 5.55–348.82)与持续HBeAg血清转化者比较，肝硬化发生的危险更高。同样，240例HBeAg阳性并ALT正常的患者前瞻纵向研究评价HBeAg血清转化的自然史和肝硬化的预测因素，结果HBeAg持续存在与发生肝硬化的可能性高度相关。26至39岁之间85％的患者经历了自发HBeAg血清转化，而仅10％是在40岁以后经受这种改变。

    引人注目的是进展为肝硬化的患者HBeAg血清阳性的年龄在10岁以上更高。进展为肝硬化的危害比（HR，95% CI = 1.4–8.2; P = 0.006）每增加十年而增长3.4。这提示HBeAg血清转化发生的年龄可能是有临床意义的。Yang及其同事比较了大于40岁(n = 47)和小于39岁(n = 93)CHB患者的肝活检资料，小于39岁组病变轻微和较严重组织学改变之间HBeAg阳性率是无显著差异的。而大于40岁组患者HEAg阳性率在肝硬化患者（50％）比无肝硬化患者（16.2%; P＜0.05）显著增高。更多最近长期随访研究也显示持续HBeAg血清阳性患者有更高的肝硬化发病率。这也得到来自无症状、HBeAg阳性HBV携带者研究资料的支持：持续HBeAg阳性或者延长免疫清除期与发生肝硬化的危险高度相关。根据这些结果可以推断年龄＞40岁的患者持续HBeAg阳性预后不良，表现为HBeAg阳性期频发肝炎发作、长期的HBeAg阳性患者有更频发的或者延长的坏死性炎症肝损害，引起高度肝纤维化或者发生肝硬化。

治疗引起HBeAg血清转化与疾病恶化

    治疗引起HBeAg血清转化也已经显示有良好的结果，是延长生存的强力预示因素。Niederau及其同事进行103例CHB患者常规干扰素(IFN)-a治疗和53例未治疗患者的随访研究。完成治疗后平均50个月之后，53／103例IFN-a治疗患者最终HBeAg消失（5年累积率56％）和血清转化为抗－HBe与HBVDNA测不出（杂交法）。值得注意的是53例HBeAg血清转化者中10例（19％）发生HBsAg血清清除（5年累积率12％）。相反，仅7／50例未治疗者经历自发HBeAg转化（5年累积率28％），所有患者仍然HBsAg阳性。持续HBeAg阳性的50例治疗患者中6例死于肝衰竭，2例需要肝移植和8例随访期间发生肝硬化。总存活数和存活并无临床并发症在IFN-a治疗后发生HBeAg血清转化的患者显著长于仍然HBeAg阳性(P = 0.004和 P = 0.018,分别)患者。在回归分析中HBeAg清除是存活的最强预报因子。13／50例未治疗患者有严重的并发症，包括4例死亡，1例需要肝移植，所有13例持续HBeAg血清阳性。来自欧洲的另一项研究也显示IFN治疗HBeAg血清转化的患者HBsAg血清清除率高。

    这些发现得到Lin及同事预期随机对照研究结果的证实，Lin等检查了CHB患者IFN治疗对存活率和HCC发病率的长期效应。该研究包含101例男性CHB患者，随机接受IFN67例（31例单纯IFN治疗，36例强地松引导后IFN治疗）或者安慰剂34例，治疗结束后平均随访8.2 年 (1.1～11.5 年)。试验结束IFN治疗组比未治疗组血清转化率高（IFN组28／67［42％］例，安慰剂组8／34［24％］例）。随访期间，治疗组未血清转化的22／39（56％）例和安慰剂组未血清转化的5／26（19％）(P＜0.005)例显示持续反应延迟。治疗组1／67(1.5%) 例和未治疗组4／34（12％）例(P = 0.043)发现HCC。进入研究与发现HCC的间隔时间是3.5–8.2岁。发生HCC的累积发生率对照组显著高于治疗组(P = 0.013)。而累积存活率治疗组高于对照组(P = 0.018)。多变量分析显示IFN治疗中，先前存在肝硬化和进入研究时患者的年龄是影响存活和发生HCC显著的独立因素。

    在更近的研究中，Lin等报告了233例IFN-a治疗HBeAg血清阳性和233例良好配对的未治疗对照组随访15年的长期结果。该研究中随访15年（平均6.8年，范围：1.1–16.5年）结束与对照组比较，IFN-a治疗组HBeAg血清转化的累积发生率较高，肝硬化和HCC发生率较低。与对照组持续HBeAg相比，无论对照组还是IFN治疗组达到HBeAg血清转化的患者显示肝硬化的发病率显著降低(P = 0.031 和P = 0.023, 分别)，而治疗组未达到HBeAg血清转化患者肝硬化发病率显著降低(P = 0.065, )。随访期末HBsAg消失率IFN治疗组高于对照组，虽然仅3％（比0.4%; P = 0.03)。多变量分析显示IFN治疗，HBeAg血清转化和B基因型HBV感染是较好长期结果的独立因素。欧洲患者IFN治疗期间达到HBeAg血清转化的患者HBsAg血清转化的比率更高。大多数（80－90％）的HBeAg阳性患者PegIFN-a治疗后24周和48周以及持续停止治疗后评估发现HBeAg血清转化率达到32％和48％。基线HBV和ALT水平是HBeAg血清转化的预测因子。在PegIFN-a治疗中，24周HBeAg 水平＜10 Paul Ehrlich Institute Unit/ml 和12周HBsAg 水平＜1500 IU/ml 也报告有利于HBeAg血清转化。相反，早先口服的核苷类似物（NAs，拉米夫丁和阿德福韦）报告HBeAg血清转化率相当低（12－16％），虽然患者大于ALT基线上限值五倍以上的转化率大于50％。核苷治疗24周HBV-DNA水平也是HBeAg血清转化的预兆。此外，98例HBeAg阳性C基因型CHB患者接受拉米夫丁治疗HBeAg血清转化的回顾性分析中，治疗后1年和2年累积复发率分别是37.5 和 49.2%，大多数复发伴随ALT水平升高（94％）和再出现HBeAg（81％）。最近，已有报告新的口服NAs（包括恩替卡韦、替比夫丁和泰诺福韦）有较高的HBeAg血清转化率。

    亚洲人HBeAg阳性CHB患者替比夫丁治疗1年有报告HBeAg血清转化率是25％。替比夫丁和恩替卡韦治疗2年可以比得上HBeAg阳性患者PegIFN48周疗程之后达到24周的HBeAg血清转化率。最值得注意的是C基因型HBV（32％）和ALT大于ULN基线2倍以上（36％）的亚洲患者替比夫丁治疗2年以后达到较高的HBeAg血清转化率。

    最近的全球多个国家参与对比研究替比夫丁和恩替卡韦治疗HBeAg阳性CHB的研究，结果发现随访期间替比夫丁治疗后HBeAg血清转化率在12、24和52周分别98、94和86％。恩替卡韦治疗患者HBeAg血清转化率在96周仅77％。

    如上所述，现已经明确HBeAg血清转化的时限对疾病进展有重要影响，延迟血清转化与不良结局有关连。很显然与PCR测不出血清HBV-DNA水平相应的HBeAg血清转换口服NA治疗能达到的目标，对HBeAg阳性CHB患者经过有限的治疗过程能够提供改善结局的可能性。因此，有限的NA治疗过程可以为另外经受延迟血清转化、高病毒负荷、增加肝病恶化危险的患者引起持久的HBeAg血清转化和提供控制疾病的完整免疫学需求。

HBeAg血清转化和中止治疗能力的社会经济学影响

    由于CHB患者发病率和死亡率高，需要长时间的治疗过程，直接和间接的医疗费用很高。在美国，估计CHB2年的医疗保健服务费用平均$40,000，此外随着疾病严重性增加，一例代偿期肝硬化病人每年估计$4,000，失代偿肝硬化$22,000 ，HCC估计 $19,000 ，肝移植 $89,000。CHB对国家医疗保健系统的经济负担在高地方流行的国家甚至更高。例如台湾2002年估计用于慢性肝炎、肝硬化和HCC的医疗费5.6万亿 新台币 (*US $170 million) 。Li 等报告香港CHB占国家医疗保健费用4％，而Yang 等报告南韩HBV疾病的直接成本（预防及疾病相关）占国家医疗保健费用的3.2% 。

    许多新的研究表明用HBeAg血清转化作为治疗终末点对HBeAg阳性CHB患者的疾病治疗是一种成本－效益战略。导致显著的HBeAg血清转化率的治疗也可以产生整个医疗保健费用节省，尽管开始治疗的成本相当高。例如。Takeda 等完成的拉米夫丁、阿德福韦、PegIFN-a2a治疗CHB的系统成本－效益在综合数据分析（ systematic meta-analysis of the cost-effectiveness ），他们报告接受阿德福韦或者PegIFN-a2a治疗的患者比安慰剂组或者拉米夫丁组有较高的HBeAg血清转化率。此外，他们的成本－效益分析证明这些治疗在每质量调整生命年增加的成本是在£5,994－£16,569 之间，成本－效益结果表示替代应用拉米夫丁。

    根据若干随机临床研究的结果，亚太肝病研究协会（the Asian-Pacific Association for the Study of the Liver ）和美国专家小组提出了新的治疗指南，推荐HBeAg血清转化和HBV-DNA水平测不到2次间隔6个月或者更长可以停止治疗。巩固治疗6－12月以减少HBeAg血清转化后复发的重要性得到HBeAg阳性CHB患者的证明。在一项验证拉米夫丁治疗持久HBeAg反应的决定因素研究中发现B基因型HBV、年龄较小是独立因素。

结语

    用抑制HBV作为CHB治疗终点可以及早监视治疗反应，改善长期结局。HBeAg血清转化也是HBeAg阳性患者重要的独立治疗性里程碑。此外， HBeAg 血清转化可能导致HBsAg血清清除，是最称心的最终“治愈”末点。新一代口服NAs能在有限的治疗过程中使CHB患者实现持续较高HBeAg血清转化率，停止治疗后患者达到和维持血清转化的能力可以使得降低治疗费用和改善生活质量。因此，HBeAg血清转化与测不出HBV-DNA水平（PCR）的治疗表示HBeAg阳性CHB患者实现了满意的目标。





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