卫生部中日友好医院消化内科 姚树坤写在课前的话原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，起病隐匿，进展迅速，一旦发现多为中晚期，丧失手术机会。采用血清甲胎蛋白（AFP）和肝脏超声对高危人群进行筛查，可使肝癌在亚临床阶段即可作出诊断，早期切除的远期效果尤为显著。通过本课件的学习，您将对原发性肝癌的病因、临床表现、分期、诊断与鉴别诊断及肝癌的筛查等有更加深入的了解。
一、原发性肝癌的概念及概况
（一）概念
原发性肝癌（ primary carcinoma of the liver ）是指起源于肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的一种恶性肿瘤。可以见于各年龄组，但是 40 ～ 49 岁最高。在性别方面男性明显高于女性，男 : 女 =2 ～ 5:1 。
（二）概况
肝癌是世界上最常见的十种恶性肿瘤之一，全球每年约有 45 ～ 100 万人死于肝癌，而其中 43.7% 的肝癌发生在中国，我国肝癌死亡率在恶性肿瘤死亡率中占第二位，年死亡率是 20.40/10 万。
原发性肝癌因为生存期短而死亡率高，所以 严重威胁人类健康 。原发性肝癌 起病隐匿，进展迅速 ， 一旦发现多为中晚期，丧失手术机会 ，而且 对放化疗不敏感且耐受性差。
中医药治疗有很多治疗方面的优势。 中药复方具有多环节、多靶点的作用 ，能够显著 缓解肝癌患者临床症状 ， 提高生活质量 ， 延长生存期。所以中西医结合在肝癌的治疗方面有着重要的地位。
二、病因及发病机制
（一）病毒性肝炎
已经证实乙型肝炎病毒与丙型病毒性肝炎和肝癌高发有显著相关性。患者中 90% 以上检测到 HBsAg （ + ）；手术标本做免疫组化检查发现肝癌细胞中 HBsAg （ + ） , 证实 HBV-DNA 可整合到肝细胞 DNA 中。另外大约 6 ～ 9% 的肝癌病人可以检测到乙肝病毒。
（二）肝硬化
肝硬化的病人大约有 30 ～ 50% 在病程中发生原发性肝癌，而原发性肝癌合并肝硬化者占 50 % ～ 90% 。在西方，肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上，因此有一个说法就是：在 病毒性肝炎的基础上发生肝硬化，在肝硬化基础上发生肝癌，被称为肝癌发生的“三步曲”。
（三）黄曲霉毒素
通过动物实验证明，被黄曲霉菌污染产生的霉玉米和霉花生能致癌。黄曲霉菌的代谢产物黄曲霉毒素 B 1 （ AFB 1 ）有强烈的致癌作用。
（四）饮用水污染
饮用水（包括沟塘水，井水，地面水）被六氯苯、苯并芘、多氯联苯、氯仿等污染，与肝癌有关。池塘中生长的蓝绿藻产生的微囊藻毒素也可污染水源，也证实与肝癌有关。
（五）其他
一些化学物质如亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药等均是可疑致癌物。肝小胆管中的华支睾吸虫可刺激胆管上皮增生，为导致原发性胆管细胞癌的原因之一。嗜酒、硒缺乏和遗传易感性也是重要的危险因素。
三、分型
（一）大体形态分型
1 、块状型
最为常见，癌块直径在 5CM 以上，大于 10CM 者称巨块。可呈单个、多个或者融合成块，多为圆形、质硬，呈膨胀性生长。此类原发性肝癌组织易坏死，引起肝破裂。
2 、 结节型
多为大小不一数目不等的癌结节，直径小于 5CM 。
3 、 弥漫型
有米粒至黄豆大小的癌结节散布全肝。
4 、 小癌型
孤立的直径小于 3CM 的癌结，相邻两个癌结节直径之和小于 3CM 。
（二） 病理分型
1 、肝细胞型
最多见， 癌细胞由肝细胞发展而来，占肝癌的 90% 。癌细胞呈多角形或圆形，排列成巢或索间有丰富的血窦而无间质成分。
2 、 胆管细胞型
比较少见，癌细胞由胆管细胞发展而来，呈立方形或柱状。排列成腺体，纤维组织较多，血窦较少。
3 、 混合型
肝细胞型、胆管细胞型 同时存在，或者是无法判断具体属于某一类型者。
（三） 临床分型
1 、 亚临床型
（ 1 ）亚临床前期
指从病变开始至作出亚临床肝癌诊断之前，患者无症状与体征，临床难以发现，平均约10个月左右。
（ 2 ）亚临床期
亚临床肝癌诊断建立至出现症状之前为亚临床期，患者仍无症状与体征，诊断仍较困难，多由 AFP 普查发现，此期平均为 8 个月左右。
2 、 炎症型
有的 病情进展快，临床表现很像是肝炎，伴有持续的癌性高热或谷丙转氨酶持续升高 1 倍以上。
3 、 硬化型
有明显肝硬变的临床表现和化验结果，肝功能显著的减退，门脉高压，化验结果 A/G 倒置。
4 、 单纯型
既没有炎症的表现，也没有肝硬化的表现，这种病人肝功能正常，临床症状也少见。
四、转移途径
原发性肝癌到中晚期就会发生转移。
（一）血行转移
肝内血行转移发生最早，最常见，容易侵犯门静脉分支形成癌栓，癌栓脱落后在肝内引起多发性转移灶。转移到肝静脉系统以后就可以转移到全身，最常见的是肺转移，其次像肾上腺、骨、脑转移也是常见的。
（二）淋巴转移
常见肝门淋巴结转移，也可至胰、脾、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结。
（三）种植转移
较少见，可见于腹膜、膈、胸腔、盆腔等处引起相关症状。
五、临床表现
原发性肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状，而经 AFP 普查出的早期病例可无任何症状和体征，称为亚临床肝癌。因为有症状来就诊者多属于中晚期的病人，主要是以下 6 个症状：
（一）肝区疼痛
半数的患者都有肝区疼痛，疼痛的性质是持续的胀痛或钝痛。肝区疼痛往往是由于肿瘤增长快速，肝导管受到牵拉。如病变侵犯到膈肌，疼痛可能牵涉到右肩，如肿瘤生长缓慢，可以完全没有疼痛或只有轻微的钝痛。当生长在肝表面的癌结节破裂时，坏死的癌组织以及血液会流到腹腔，在这种情况下，可以突然引起剧烈的腹痛，由肝区开始迅速的蔓延到全腹，产生急腹症的表现，如出血量比较大，还可以引起休克。
（二）肝脏肿大
呈进行性、质地坚硬、表面凹凸不平，有大小不等的结节或者是巨大的肿块，边缘钝，不整齐，常有压痛。当肝癌突出于右肋弓或剑突下时，上腹部可呈现局限性隆起或饱满。如癌位于膈面，表现为膈肌抬高，肝脏的下缘可不大。位于肋弓下的癌结节最容易被摸到，有的患者是自己摸到而来医院就诊的。
（三）黄疸
一般在晚期出现，往往是因为肝细胞的损伤而引起；另外由于肿瘤生长，压迫肝门部胆管或肝内胆管而造成梗阻性黄疸。
（四）肝硬化征象
包括脾大、腹水、门静脉侧枝循环的形成等。肝癌病人腹水增长很快，往往出现渗漏性。一旦出现血性腹水，往往说明癌侵犯到肝导管，癌在腹腔形成了种植，或者是破坏。
（五）恶液质表现
这是恶性肿瘤的一般性表现，表现为消瘦、发热、乏力、营养不良。
（六）转移灶相关症状
如发生了肺转移，可以引起咳嗽、胸痛、胸水。如造成了骨骼或脊柱的转移，可以引起局部的压痛或神经受压的症状。脑转移后，可以有头痛及一些神经系统的症状。
| | 原发性肝癌有哪些分期方法？国际上应用较多的分期是那种？ |
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六、肝癌分期
（一）较粗劣的肝癌分期方法
Ⅰ期：没有明确的肝癌症状和体征，也叫亚临床期。
Ⅱ 期：介于Ⅰ期和Ⅲ期之间。
Ⅲ期：有黄疸、腹水、远处转移、恶液质，或其中之一。
（二） 2001 年广州标准
我国 2001 年广州的标准是根据肿瘤的大小、个数、有无癌栓、有无腹腔淋巴结及远处转移、肝功能情况，把肝癌分为三期，每期还分为 a 和 b 两种亚型。
Ⅰa ：单个肿瘤最大直径＜ 3cm ，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级 Child A 。
Ⅰb ：单个或两个肿瘤最大直径之和＜ 5cm ，在半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级 Child A 。
Ⅱa ：单个或两个肿瘤最大直径之和＜ 10 cm ，在半肝或两个肿瘤最大直径之和＜ 5cm ，在左、右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级 Child A 。
Ⅱb ：单个或两个肿瘤最大直径之和＞ 10cm ，在半肝或两个肿瘤最大直径之和＞ 5cm ，在左、右两半肝，或多个肿瘤无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级 Child A 。肿瘤情况不论，有门静脉分支、肝静脉或胆管癌栓和（或）肝功能分级 Child B 。
Ⅲa ：肿瘤情况不论，有门静脉主干或下腔静脉癌栓、腹腔淋巴结或远处转移之一；肝功能分级 Child A 或 B 。
Ⅲb ： 肿瘤情况不论，癌栓、转移情况不论；肝功能分级 Child C 。
（三）巴塞罗那（ BCLC ）分期
在国际上应用较多的是巴塞罗那分期，是根据病情的轻重、肿瘤的情况及肝功能进行分期，分为 A 、 B 、 C 、 D 四期。如下表所示：
巴塞罗那（ BCLC ）分期
七、肝功能 Child-Pugh 分级标准
肝癌病人治疗的时候，手术、放疗或化疗如何选择，需要评价患者的肝功能情况。评价肝功能常用的是 Child-Pugh 分级标准，根据有无肝性脑病、有无腹水、白蛋白水平、凝血酶原时间及血清胆红素进行评分。根据不同的分值评价是 Child-Pugh A 级、 B 级或 C 级。如下表所示：
肝功能 Child-Pugh 分级标准
八、并发症
（一）肝性脑病（肝昏迷）
（二）上消化道出血
由于肝硬化病人存在门脉高压，可使胃底或食管下端的静脉曲张破裂出血，也可合并胃黏膜的糜烂或溃疡出血。
（三）肝癌结节破裂出血
约 10% 的病人会因癌结节的破裂而致死，当肿瘤增大、坏死、或液化时，可发生自发性破裂，或因外界造成破裂。破裂可限于肝包膜下，这时可造成剧烈的疼痛。如包膜下出血迅速增多，可以形成压痛性的肿物。一旦肝包膜破裂，血液流入到腹腔，可引起急性全腹痛及腹膜刺激征，大量出血可出现休克甚至死亡。
（四）继发感染
因为肝癌患者一般免疫力低下，如进行了手术，放疗或化疗，进一步降低了免疫力，这种情况下就可能出现各种感染，包括肺部、肠道的感染等。
| | 诊断肝癌常用的肿瘤标记物有哪些？最特异的标志物是什么？ |
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九、辅助检查
（一）肿瘤标记物
1 、甲胎蛋白（ AFP ）
（ 1 ）诊断肝细胞癌最特异性标志物。
（ 2 ）浓度通常与癌症大小大成正相关。
（ 3 ） AFP 诊断肝细胞癌的标准：
① AFP 大于 500 μg/L 持续 4 周或以上；
② AFP 由低浓度逐渐升高不降；
③ AFP 在 200 μg/L 以上的中等水平持续 8 周或以上。
2 、γ-谷氨酰转移酶同工酶 II （ GGT2 ）
是原发性肝癌所特有，在 AFP 浓度低时也有较高阳性率，能提高小肝癌的早期诊断率。
3 、异常凝血酶原（ AP ）
用放免法测 AP ，大于 250 μg/L 为阳性，对亚临床肝癌有早期诊断价值。
4 、α-L-岩藻糖苷酶（ AFU ）
超过 110nkat/L 应考虑原发性肝癌。肝硬化、慢性肝炎时假阳性较高。
5 、其他肿瘤标记物
酸性同工铁蛋白（ AIF ）、醛缩酶 A （ ALD-A ）、 5'- 核苷酸磷酸二酯同工酶 V(5'-NPDV) 在肝癌时升高，特异性强，但是阳性率相对较低。在肿瘤标记物里面，碱性磷酸酶同工酶 I （ ALP-I ）的临床价值最大。
（二）超声影像学检查
B 超能确定肝脏占位性病灶性质、部位、播散及转移情况。彩色多普勒可测量出肿瘤的血流与性质。同时可在超声引导下穿刺活检或癌瘤内局部注射。
（三）电子计算机 X 线体层显像（ CT ）
对肝癌定位和定性诊断均有重要价值。肝癌在 CT 平扫时呈低密度灶，增强后不规则强化。 CT 检查可以诊断出直径在 2 厘米以上的肿瘤，阳性率占 90% 以上。假如结合注射碘油的肝动脉造影，对 1 厘米以下的检测出率也可以达到 80% 以上，因此是诊断小肝癌和微小肝癌的最佳的方法。
（四）X 线肝血管造影
选择腹腔动脉和肝动脉造影，能显示直径 1cm 以上的癌结节，结合 AFP 的阳性结果，常用于诊断小肝癌。
（五）放射性核素肝显像
有助于肝癌与肝脓肿、囊肿、血管瘤等良性疾病鉴别。
（六）磁共振显像（ MRI ）
应用 MRI 能清楚显示肝癌内部结构特征，对显示肿瘤和癌栓有价值。
（七）肝穿刺活检
在超声或 CT 引导下用活检针穿刺癌结节，取得癌组织来获得病理学诊断，就可以区分是肝细胞肝癌、胆管细胞癌还是混合型。
（八）剖腹或腹腔镜探查
怀疑肝癌的病例，经上述检查仍不能证实或否定，如患者情况许可，应进行剖腹探查，在腹腔镜下可直接观察肝脏表面的情况，同时可以在腹腔镜下进行肝穿刺活检。
对AFP诊断肝细胞癌的标准，不正确的是（ ）A. 大于250μg/L，持续6周或以上
B. 大于500μg/L，持续4周或以上
C. 由低浓度逐渐升高不降
D. 在200μg/L以上的中等水平持续8周或以上
| A. 大于250μg/L，持续6周或以上 | | | B. 大于500μg/L，持续4周或以上 | | | C. 由低浓度逐渐升高不降 | | | D. 在200μg/L以上的中等水平持续8周或以上 | | |
正确答案：A
解析：AFP诊断肝细胞癌的标准为：①AFP 大于500μg/L持续4周或以上；②AFP 由低浓度逐渐升高不降；③AFP 在200μg/L以上的中等水平持续8周或以上。所以选A
|  | 肝癌筛查中，对AFP＞400μg/L而超声检查未发现肝脏占位者，应注意排除哪些情况？ |
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十、筛查
肝癌病人起病比较隐蔽，亚临床期没有临床症状、持续时间较长。一旦出现症状，往往属于中晚期，治疗机会比较少。因此，早期发现肝癌是非常重要的，早期发现肝癌最主要的办法是进行筛查。
（一）检测指标
HCC 的检测指标主要包括血清甲胎蛋白（ AFP ）和肝脏超声检查两项。
（二）筛查对象
年龄≥ 35 岁的男性，具有 HBV 和（或） HCV 感染的人群，嗜酒的高危人群，
（三）筛查方法
对上述高危人群一般每隔６个月进行１次检查。对 AFP ＞ 400 μg/L 而超声检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除，应作 CT 和（或） MRI 等检查。值得注意的是，虽然 AFP 对肝癌的诊断价值非常高，但是 AFP 在怀孕、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤时也会升高。如 AFP 升高但未达到诊断水平，除了应排除上述可能引起 AFP 增高的情况外，还应密切追踪 AFP 的动态变化，尤其是进行性增高的，应该将超声检查间隔缩短至１～２个月，需要时进行 CT 和（或） MRI 检查。若高度怀疑肝癌，建议做 DSA 肝动脉碘油造影检查，这种检查方法阳性率较高，可以发现 1 厘米左右的肝癌。
十一、肝癌的诊断标准
（一） AFP ≥ 400 μg/L ， CT/MRI 检查有肝癌特征的占位性病变者。
（二） AFP ＜ 400 μg/L ，并有两种影像学检查有肝癌特征的占位性病变或有病理确诊的肝外转移病灶（包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞）。
（三） AFP 增高明显，排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌的基础上可以诊断原发性肝癌。
十二、原发性肝癌诊断流程
当出现症状或 AFP 升高，应进行影像学检查。没有发现肿瘤的情况下，应每隔2 ～ 3月随访AFP ，同时做 B 超、 CT 、 MRI 。当影像学检查有肿瘤的时候，可以通过 CT 、 MRI 进一步检查，要选择性的结合 AFP 、 CEA 、 CA199 、胸片、生化、凝血功能全套、 PET/CT 、 ECT 来评估原发性肝癌的分期和分型。如下图所示：
原发性肝癌诊断流程 
十三、原发性肝癌的鉴别诊断
原发性肝癌在做出诊断以前，应进行鉴别诊断，需要排除一些疾病，主要包括继发性肝癌、肝硬化、活动性肝病、肝脓肿、临近肝区的肝外肿瘤及肝脏非癌性占位病变。
（一）继发性肝癌
原发于消化道、肺部、泌尿生殖系统、乳房等处的癌灶常转移至肝脏。在影像学上往往是多发的圆形或椭圆形，一般病情发展较缓慢， AFP 多为阴性。通过病理检查和找到肝外原发癌可确诊。
（二）肝硬化
原发性肝癌多发生在肝硬化基础上，二者鉴别常有困难。若肝硬化病例有明显的肝大，质硬且表面高低不平的大结节，或肝萎缩变形且影像学又发现占位性病变，应该深入检查，这时肝癌可能性大。
（三）肝脏非癌性占位病变
如肝血管瘤是肝脏的良性肿瘤，较常见，多单发。用增强 CT 有很好的鉴别意义。原发性肝癌在增强的时候，造影剂往往是快进快出。在延迟扫描的时候，在肝癌病灶里面没有造影剂的残留。而肝血管瘤是快进慢出，所以，造影剂在延迟扫描的时候，边缘向心性的出现造影剂的残留。另外肝血管瘤病人不会出现 AFP 增高。多囊肝、肝囊肿往往是液性的，通过超声或 CT 判断回声的强度容易鉴别。炎性假瘤通过 CT 、 MRI 、 AFP 可以确诊。当区别困难的时候，有时需要剖腹探查或者在腹腔镜下做穿刺才能确定。
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| 对AFP＞400μg/L而超声检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除，应作CT和（或）MRI等检查。若高度怀疑肝癌，建议做DSA肝动脉碘油造影检查，这种检查方法阳性率较高，可以发现1厘米左右的肝癌。 | 
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