庄辉：慢性乙型肝炎治疗的几个热点问题

tonychant

１　慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者是否应尽早治疗

　　对慢性ＨＢＶ 感染者应尽早治疗的理由是：（１）所有慢性ＨＢＶ 感染均可能发展成肝硬化和肝癌：ＨＢｅＡｇ阳性和血清ＨＢＶ ＤＮＡ水平高（＞４ｌｇ拷贝／ｍｌ）与肝硬化和肝癌危险性高有关； 血清丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）正常患者中也有中度炎症、纤维化甚至肝硬化；ＡＬＴ 为（０．５～１）×正常值上限（ＵＬＮ）患者发生肝病危险性高于ＡＬＴ＜０．５×ＵＬＮ患者；ＨＢｅＡｇ 持续阳性４０ 年以上患者预后差。（２）抗病毒治疗可抑制ＨＢＶ 复制，对长期预后有利。（３）抗病毒治疗可改善肝脏组织学，减少进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌。（４）抗病毒治疗是安全的，可长期应用［１７］。但尽早开始抗病毒治疗存在如下问题：（１）从宿主分析：宿主免疫应答可使疾病自发减轻，还有一些患者可持续减轻；不是所有ＨＢＶ 携带者均发展成肝硬化或肝癌，有些能自发清除ＨＢＶ； 免疫耐受期患者肝病轻微，肝组织学良好，不需要治疗，且治疗效果差；免疫耐受期及ＡＬＴ 持续正常的ＨＢｅＡｇ 阴性携带者肝病相关死亡率低。（２）从现行抗病毒药物分析： 目前抗病毒治疗不能清除ＨＢＶ；长期治疗可能发生耐药，费用很高，潜在不良反应，依从性差；对免疫耐受期患者疗效差；ＡＬＴ 轻度升高的ＨＢｅＡｇ 阳性患者对核苷（酸）类似物和干扰素应答差［８１５］。哪些患者需要抗病毒治疗呢？一致的意见是：对有明显不能自行逆转的肝病患者应尽早开始抗病毒治疗：（１）有最早期肝失代偿体征患者。（２）ＨＢＶ ＤＮＡ＞２０００ＩＵ／ｍｌ代偿期肝硬化患者（无论ＡＬＴ 是否升高）。（３）严重肝炎发作（胆红素升高或持续高水平ＡＬＴ）。（４）围生（产）期感染ＨＢＶ，年龄４０岁以上，ＨＢｅＡｇ持续阳性患者。（５）ＨＢｅＡｇ 阴性，ＨＢＶ ＤＮＡ＞２０００ＩＵ／ｍｌ，轻度或中度ＡＬＴ升高，特别是４０岁以上患者。对下列ＨＢＶ 感染者暂时不需要治疗：（１）对免疫耐受期年轻的慢性ＨＢＶ 感染者。（２）真正是非活动期ＨＢＶ 携带者。但对此两类ＨＢＶ 感染者应加强监测，当疾病活动时，即开始抗病毒治疗。人感染ＨＢＶ 后，疾病进展类型不同：有些ＨＢＶ 感染者可自发清除ＨＢＶ；有些长期处于稳定状态；有些则以不同速度进展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。如能早期预测上述三类ＨＢＶ 感染，可早期开展对那些可能进展为严重肝病患者的抗病毒治疗。但目前尚无法预测。因此，今后应加强研究如何预测疾病进展不同的ＨＢＶ 感染者类型，以便预测那些今后可能进展为严重肝病的患者，并对他们及早进行抗病毒治疗。

中国病毒病杂志２０１１年９月第１卷第５期

基金项目：国家“十一五”艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治科技重大专项（２００８ＺＸ１０００２００１， ２００８ＺＸ１０００２００４，
２００９ＺＸ１０００４３１４）
作者简介：庄辉，教授，博士研究生导师，主要从事病毒性肝炎研究
通讯作者：庄辉，Ｅｍａｉl：ｚｈｕａｎｇｂｍｕ＠１２６．ｃｏｍ

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tonychant

２　ＨＢｅＡｇ血清学转换作为治疗终点的挑战
各国慢性乙型肝炎（乙肝）诊疗指南均将ＨＢｅＡｇ 血清学转换（即ＨＢｅＡｇ 转阴， 抗ＨＢｅ阳转）作为满意的治疗终点。欧洲肝病学会乙肝诊疗指南建议：ＨＢｅＡｇ血清学转换后巩固治疗６～１２个月，ＨＢＶ ＤＮＡ 持续检测不到，可以停药。美国和亚太肝病学会乙肝诊疗指南均建议：ＨＢｅＡｇ血清学转换后巩固治疗６个月，ＨＢＶ ＤＮＡ 持续检测不到， 可以停药。我国《慢性乙型肝炎防治指南（２０１０ 年版）》建议：ＨＢｅＡｇ血清学转换后，再巩固至少１年（经过至少２ 次复查， 每次间隔６ 个月）仍保持不变，且总疗程至少已达２ 年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发［１６１９］。上述建议的主要依据是中国台湾和欧洲的研究结果。中国台湾的研究表明，ＡＬＴ 持续正常的ＨＢｅＡｇ 阴性慢性ＨＢＶ 感染者的肝病相关病死率低［２０］。欧洲的研究发现，白种人ＨＢｅＡｇ血清学转换后长期预后良好，对７０例ＨＢｅＡｇ 阳性患者平均随访２５ 年，６１ 例（８７％） ＨＢｅＡｇ 血清学转换， 其中４０ 例
（６６％）于ＨＢｅＡｇ血清学转换后持续ＡＬＴ 正常，ＨＢＶ ＤＮＡ 检测不到， 为非活动性携带者；２１ 例（３４％） ＡＬＴ 升高（其中１ 例ＨＢｅＡｇ阳转；９ 例ＨＢＶ ＤＮＡ 阳性；８ 例合并丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）感染；３例合并非酒精性脂肪性肝病），随访至２５年时，非活动性携带者累计存活率为９５％［２１］。上述研究提示，ＨＢｅＡｇ血清学转换后长期预后良好。但近年的研究表明， 用拉米夫定治疗HＢｅＡｇ阳性慢性乙肝达到ＨＢｅＡｇ 血清学转换的患者，停药后累计复发率较高；４０ 岁以上患者复发率更高；巩固治疗少于１ 年的患者，复发率明显高于巩固治疗１ 年以上的患者；随访５年，累计复发率平均为４４％［２２２３］。这些研究结果对ＨＢｅＡｇ血清学转换后何时停药提出挑战： （１）干扰素和核苷（酸）类似物治疗ＨＢｅＡｇ阳性慢性乙肝达到ＨＢｅＡｇ 血清学转换后，各需巩固治疗多长时间才能防止复发？（２）ＨＢｅＡｇ 阴性慢性乙肝不存在ＨＢｅＡｇ血清学转换，其治疗终点如何确定？需治疗多长时间才能防止复发？ 上述问题尚需进一步研究。

tonychant

３　ＨＢｓＡｇ清除或ＨＢｓＡｇ清除血清学转换作为理想的治疗终点
　　ＨＢｓＡｇ清除的意义： （１）临床意义：最接近临床治愈的结局；肝硬化和肝细胞癌的发生率降低。（２）免疫学意义： 机体恢复对ＨＢＶ 的免疫力。（３）病毒学意义：ＨＢＶ 复制被持续控制，肝内ｃｃｃＤＮＡ 减少。有研究表明， 血清ＨＢｓＡｇ 水平较血清ＨＢＶ ＤＮＡ 能更好地预测持续病毒学应答（ＳＶＲ）， 其与肝内ｃｃｃＤＮＡ 和肝内总ＨＢＶＤＮＡ 水平呈正相关［２４］。意大利学者对核苷（酸）类似物治疗的慢性乙肝患者随访观察表明，２５ 例慢性乙肝患者ＨＢｓＡｇ 消失， 其中２１例巩固治疗１年后停止核苷（酸）类似物治疗，所有２１例于停药后随访１０个月持续保持ＨＢｓＡｇ阴性。美国学者报告，２３例慢性乙肝患者ＨＢｓＡｇ消失后，其中１８例于ＨＢｓＡｇ消失后停止治疗，结果１５ 例（８３．３％）ＨＢｓＡｇ持续阴性，３ 例停药后ＨＢｓＡｇ 阳转， 其中１例再治疗后ＨＢｓＡｇ消失。提示ＨＢｓＡｇ消失后停药，其持续应答率较高。虽然该两项研究的例数较少，但说明ＨＢｓＡｇ血清学转换后持续应答率较高。欧洲肝病学会乙肝诊疗指南将ＨＢｓＡｇ血清学转换作为理想的治疗终点［１６］，但美国肝病学会乙肝诊疗指南建议治疗至ＨＢｓＡｇ消失停药［１７］。亚太肝病学会乙肝诊疗指南和我国《慢性乙型肝炎防治指南（２０１０ 年版）》均未提出是ＨＢｓＡｇ 消失还是ＨＢｓＡｇ 血清学转换作为理想的治疗终点［１８］。ＨＢｓＡｇ 消失或ＨＢｓＡｇ血清学转换作为干扰素治疗终点的资料较多，但能否作为核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝治疗终点的资料相对较少。此外，干扰素和核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝达到ＨＢｓＡｇ消失或ＨＢｓＡｇ血清学转换后，是否需要巩固治疗，各需巩固治疗多长时间，也未解决，尚需进一步研究。
４　ＨＢｓＡｇ定量监测的临床意义
血清ＨＢｓＡｇ监测与血清ＨＢＶＤＮＡ 监测的临床意义不同。血清ＨＢＶ ＤＮＡ 下降表示病毒复制降低；但血清ＨＢｓＡｇ下降不仅表示病毒复制降低， 还表示肝内ｃｃｃＤＮＡ 量或ｃｃｃＤＮＡ 转录和ｍＲＮＡ 翻译减少。应用聚乙二醇干扰素α２ａ （ＰＥＧＩＦＮα２ａ） 治疗１５５例ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝， 发现ＨＢｓＡｇ 下降有３种模式：５５％患者持续下降；１５％患者缓慢下降；３０％患者无下降［２４］。意大利学者报告，用ＰＥＧＩＦＮα２ａ治疗ＨＢｅＡｇ 阴性慢性乙肝，血清ＨＢｓＡｇ水平较ＨＢＶ ＤＮＡ 更能预测是持续应答还是复发；用ＰＥＧＩＦＮα治疗时，根据ＨＢｓＡｇ 下降水平可预测ＨＢｅＡｇ 血清学转换［２５］。ＩＮＥＰＴＵＮＥ 研究表明，用ＰＥＧＩＦＮα治疗至１２ 周时， 血清ＨＢｓＡｇ 水平＜１５００ＩＵ／ｍｌ，５８％患者可获得ＨＢｅＡｇ血清学转换；治疗１２ 周时ＨＢｓＡｇ 水平＞２００００ＩＵ／ｍｌ的患者中，无１例达到ＨＢｅＡｇ血清学转换。提示ＨＢｅＡｇ阳性慢性乙肝患者治疗至１２周时，无ＨＢｓＡｇ 下降可作为停药指标。用ＰＥＧＩＦＮα 治疗ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝，１２ 周时无ＨＢｓＡｇ下降、ＨＢＶ ＤＮＡ 下降＜２ｌｇ 拷贝／ｍｌ也可作为停药标准［２６］。最近报告， 用核苷（酸） 类似物治疗慢性乙肝时， 患者血清ＨＢｓＡｇ下降也有３ 种模式： 快速、缓慢和无下降，快速下降者与ＨＢｓＡｇ 消失相关［２７２８］。此外，对ＨＢＶ 慢性感染者随访监测ＨＢｓＡｇ水平可鉴别是ＨＢＶ 活动性感染抑或非活动性携带状态［２９］。前者需要治疗，后者则不需要治疗，但应加强监测，一旦疾病活动，即开始治疗。应用ＨＢｓＡｇ监测指导ＰＥＧＩＦＮα治疗慢性乙肝的数据较多，但用其监测核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝的数据相对较少，尚需开展更多研究，以便积累资料，优化抗病毒治疗策略，减少耐药，缩短疗程，增加依从性，降低治疗费用，提高疗效，减少肝硬化和肝癌的发生，提高存活率，改善患者的生活质量。

布隆方丹

看来对小三阳弱阳性的治疗，还是比较模糊啊

baobao7676

所谓专家治疗意见需要为医保保留看法，未必是对的。