开始服用阿德第四天，但愿会有好结果…

浩阳

病毒从一直在三次方与阴性之间徘徊升到四次五次方。所以不得不踏上“贼船”但愿这不是不归路！
AST  47U/L  (0~40)
ALT  85U/L  (0~40)
DNA  5.96e+04  (0~500)
丁贺+甘草酸二铵肠溶胶囊

亭亭如盖矣

祝福下

亭亭如盖矣

解放军八一医院　何长伦、于乐成


编者按：慢性乙型肝炎核苷类药物治疗过程中，路线图概念的提出有一定的指导价值，可以提前预测疗效、结局和减少耐药性发生的风险。应该通过更多的临床实践，进一步验证、补充和修改。但是必须指出，路线图的提出不能替代AASLD、APASL和中国治疗指南。这些指南或共识是预防和治疗慢性乙型肝炎的纲领，是应遵循的基本原则，其内容涵盖病毒学、流行病学、预防、处理原则和药物的选择和运用。而路线图则是在核苷类抗HBV药物过程中的一个具体策略，以监测和改进治疗结果。所以路线图是对指南或共识的一个补充，二者相互配合应用，有助于改进治疗效果。此外在应用抗病毒药物后，病毒载量早期的降低与疗效、耐药性等的关系，已经在用HAART（抗艾滋病的综合疗法）治疗HIV感染和聚乙二醇干扰素加利巴韦利治疗慢性丙型肝炎的实践中加以证明。在抗病毒治疗过程病毒动力学的研究中，对此从理论上加以阐明。路线图是在总结抗病毒药（抗HIV、抗HCV和抗HBV）的大量临床研究基础上，提出的概念，以指导临床实践。路线图的概念适用于所有的核苷类抗HBV治疗。所以路线图的概念决不是某些个人或某些小组的创造发明，也不应成为某些利益集团的专利。

12位资深肝病和病毒学家于2006年9月2日在英国伦敦就口服核苷（酸）类似物治疗的慢性乙型肝炎（CHB）进行讨论和总结。会议指出在治疗过程中对血清HBV-DNA进行监测的重要性，特别是治疗第12周和24周监测的意义。根据“早期病毒学应答（EVR）”可较好预测治疗结果和降低耐药危险。将治疗第12周血清HBV-DNA水平较基线水平下降的幅度小于1log10拷贝/ml称为原发性失效；在第24周的治疗应答应当划分为：病毒学完全应答（complete virologic response）、病毒学部分应答（partial virologic response）及“病毒学不充分应答（inadequate virologic response）”，针对患者的治疗应答给予相应处理，从而提出了治疗“路线图”的概念。

一、路线图的提出

慢性乙型肝炎治疗过程中的动态监测，一般有血清ALT水平、HBeAg和HBV-DNA。根据对26篇前瞻性临床研究，共3400例患者的分析，治疗中HBV-DNA的水平与肝组织学、生化和血清学应答有显著的相关性，可作为评估治疗效果重要的依据。同时，治疗过程中HBV-DNA下降的幅度与出现耐药性病毒突变明显相关。如果慢性乙型肝炎患者血清中的HBV同时存在野生株和变异株，后者可能是耐药性变异株。病毒复制的程度与出现变异株相关，即高度活动性复制状态时，出现耐药变异株的概率增高。药物治疗后，如能显著抑制病毒的复制，出现耐药株的机率则显著减少。因此根据药物治疗后早期病毒抑制的应答，可明显降低耐药的出现，从而取得较好的治疗结果和长期疗效。通过对几种核苷类药物治疗应答与耐药性关系的分层分析，认为治疗后12～24周的病毒学效应，对于预测和评估疗效具有重要的意义。在这个基础上，提出了所谓“路线图”的概念，可以指导如何更好地应用核苷类药物治疗慢性乙型肝炎。

二、抗病毒治疗过程中HBV-DNA抑制时相

在接受口服抗病毒治疗的患者中，耐药和病毒突破的出现在很大程度上与病毒进行性复制的水平有关，这反映了药物的抗病毒能力和HBV基因的耐药变异性。

一）拉米夫定：拉米夫定治疗159例亚洲HBeAg阳性患者并且平均随访30个月的研究显示，治疗第24周HBV-DNA>10E3拷贝/ml的患者发生YMDD变异的几率高达63%，而在HBV-DNA<10E3拷贝/ml的患者仅为21%。另一项在非亚洲患者中进行的小型研究显示，拉米夫定治疗过程中HBV-DNA水平持续超过PCR法检测下限（10E2拷贝/ml）的患者，发生耐药的风险加大；HBeAg消失仅见于那些在治疗第24周不能测及HBV-DNA的患者。

二）替比夫定：一项包含10E4例患者的Ⅱb期临床验证对替比夫定、拉米夫定及两者联用的效果进行了比较，治疗第24周病毒抑制的程度与治疗第52周的临床结果及病毒学效应强烈相关。所有在第24周不能检测出HBV-DNA（<200拷贝/ml）的患者，在第52周仍然不能检出HBV-DNA。在Ⅲ期全球验证中，921例HBeAg阳性患者被随机分入替比夫定组和拉米夫定组并治疗2年。第24周HBV-DNA水平较低是第52周临床及病毒学效应最好的预测指标，不管HBeAg状态如何。第24周经PCR法检测HBV-DNA为阴性者，90%在第52周HBV-DNA仍为阴性（<300拷贝/ml），仅不足1%的患者出现耐药。而且，第24周的HBV-DNA水平也可很好地预测2年后的有效治疗结果。

三）阿德福韦：治疗第4周和12周HBV-DNA水平的变化不能预测HBeAg阴性患者第144周对阿德福韦的耐药。然而，多元分析显示，第48周的HBV-DNA水平是发生阿德福韦耐药的预测因子。第48周HBV-DNA<3log10、3～6log10和>6log10拷贝/ml者，在第144周分别有4%、26%和67%发生耐药。因此，早期（治疗第24周）HBV-DNA水平的预测作用可能不适用于阿德福韦。据报道，HBeAg阴性者对阿德福韦的基因型耐药在服药5年达29%，对应的病毒学突破率为16%；而在HBeAg阳性者，服用阿德福韦5年后的基因型耐药率高达42%。

四）恩替卡韦：恩替卡韦致HBV耐药易变性低。对拉米夫定耐药的患者服用恩替卡韦第24周的HBV-DNA水平，亦可预测长期治疗的结果及最终是否出现恩替卡韦耐药。

三、推荐的慢性乙型肝炎治疗过程中监测及处理的“路线图”

在抗病毒治疗过程中对患者进行监测的目的是评估药物的安全性、服药依从性及治疗应答等。早期病毒学应答（EVR）在预测“原发性治疗失败”及预测持续治疗的可能结果（肝组织学改善，肝病临床进展的可能性减少，和/或发生耐药并出现病毒学突破继而可能引起持续性肝病进展）等方面尤具价值。通过复习现有资料，形成了一种共识，即不论是对HBeAg阳性还是HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，HBV-DNA水平或残存水平是判断治疗过程中对治疗产生应答的最为有用的标志物。虽然HBV-DNA水平较基线水平下降是临床验证中最常用的判断药物抗病毒效能的方法，但一致认为残存HBV-DNA水平是判断治疗结果和耐药发生的更好标志。因此，对基线HBV-DNA水平没有必要进行深入考虑，尽管它在治疗开始前对治疗结果有一定的预测价值。本次会议沿用了以前对“原发性治疗失败”的定义，即抗病毒治疗在第12周未能将HBV-DNA水平降低≥1log10IU/ml。原发性治疗失败一般认为属于少见事件。若原发性治疗失败的原因不是由于患者的依从性问题，则提示需要更换治疗方案。

推荐监测血清HBV-DNA水平的第2个时间点是第24周。不论是对HBeAg阳性还是HBeAg阴性患者，这都是十分必要的。第24周的应答被划分为完全、部分和不充分病毒学应答。

亭亭如盖矣

庄辉

     抗乙型肝炎病毒 (HBV ) 耐药是一个严峻的问题：(1) 多数慢性乙型肝炎患者需长期治疗，在慢性乙型肝炎患者中，HBeAg阴性患者约占40%， 他们均需长期治疗；HBeAg阳性患者约占60%，其中20%于短期治疗后可发生HBeAg转阴或转换，但80%患者于治疗1年时HBeAg并不转换，他们也需要长期治疗。长期抗病毒治疗不可避免地会产生耐药。例如用拉米夫定治疗1、2、3、4、5年的耐药发生率分别为24%、38%、49%、67%、65％。(2) 目前，抗乙型肝炎病毒的核苷 (酸) 类似物只有一个抗病毒靶点，即逆转录酶区，对病毒复制的其他过程并不起作用。(3) 除干扰素外，只有一类核苷 (酸) 类似物为抗病毒药物。(3) 虽然目前核苷 (酸) 类似物可分为3类： ① L-核苷类:，如拉米夫定和替比夫定；② 无环磷酸盐类，阿德福韦酯和替诺夫韦；③ 环戊烷 / 烯类，如恩替卡韦。但它们有共同的耐药突变位点，如rtA181T/V突变可产生对拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和替诺夫韦的耐药；rtM204V/I突变可产生对拉米夫定、替比夫定、替诺夫韦和恩替卡韦的耐药等。(4) 国内外最早应用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，其耐药发生率较高，从而影响今后应用其他核苷 (酸) 类似物的治疗效果。(5) 在我国存在滥用抗病毒药物问题，如给免疫耐受期乙型肝炎病毒携带者治疗，以及给孕妇用抗病毒药预防母婴传播等。(6) 不规范治疗，如一些医生或患者盲目减量用药或隔天治疗。(7) 患者依从性差，如患者不坚持治疗，见“好”就收，吃吃停停，或私自更换药物等。(8) 医生对抗病毒治疗认识不足，不能进行规范化治疗。(9) 缺乏简便、灵敏的监测耐药方法，不能及时、有效地监测耐药的发生。(10) 更为严峻的是耐药毒株也可在人群中传播，一旦发生流行，尤其是多重耐药株流行，治疗将更加困难。

一、抗病毒耐药的预防
抗病毒耐药的预防包括：(1) 避免不必要的治疗；(2) 应用高耐药基因屏障且抗病毒力强的药物；(3) 如早期应答不理想，则换用其他抗病毒药物；(4) 避免序贯单药治疗；(5) 如可能，应用联合治疗；(6) 进行规范化治疗 (规范化的疗程和剂量以及按线路图治疗等)；(7) 提高病人对治疗的依从性；(8) 加强耐药监测 (包括治疗前监测)。

二、抗病毒耐药的监测
(一)、出现HBV耐药株的指征是：(1) 病毒载量升高 (³1.0 log IU/mL)；(2) 血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平升高；(3) 临床病情加重；(4) 在病毒聚合酶区可检测到耐药基因变异。
(二)、抗病毒治疗耐药的命名：(1) 原发抗病毒治疗失败 (无应答) [Primary Antiviral Treatment Failure (or Nonresponse) ]：开始核苷 (酸) 类似物治疗6个月后，血清HBV DNA下降达不到³1 log10 IU/ml；(2) 继发抗病毒治疗失败 (或病毒学突破) [Secondary Antiviral Treatment Failure (or Virologic Breakthrough)]：对抗病毒治疗依从，且达到最初应答 (Initial Response) 的患者，虽维持治疗，但经2次间隔1个月检测，血清HBV DNA由最低点上升³ 1 log10 IU/ml；(3) 生化学突破 (Biochemical Breakthrough )：对抗病毒治疗依从，且ALT已恢复正常的患者，虽维持治疗，但其血清ALT升高；(4) 基因耐药 (Genotypic Resistance)：在抗病毒治疗过程中，检测到病毒群中有HBV基因组逆转录酶区氨基酸替代，表明在表型试验中对抗病毒药物耐药，这些变异株一般在病毒学突破的患者中可检测到，但在持续病毒血症而无病毒学突破的患者中也可存在；(5) 表型耐药 (Phenotypic Resistance)：在体外HBV聚合酶对抗病毒治疗的敏感性下降；(6) 交叉耐药 (Cross Resistance)：由于同一个氨基酸替代或2个及以上氨基酸联合替代，导致对一种以上抗病毒药物敏感性下降。
(三)、耐药位点变异的检测方法包括：(1) 直接PCR测序法：最不敏感，最低检测限20%；
能发现新变异位点，可作为新的治疗或发现现行治疗的新耐药相关位点变异的检测手段；(2) 限制性片段长度多态性技术 (RFLP): 敏感，最低检测限为5%；只能检测已知的耐药位点；(3) INNO-LiPA: 敏感，最低检测限为5%；只能检测已知的耐药位点。

三、抗病毒耐药的救治
(一)、拉米夫定耐药：(1) 加用阿德福韦酯；(2) 改用恩替卡韦；(3) 改用Truvada (恩曲他滨和替诺福韦的复合制剂)；(4) 加用替诺夫韦。
(二)、阿德福韦酯耐药：(1) 加用拉米夫定；(2) 加用恩替卡韦；(3) 改用恩替卡韦；(4) 改用Truvada。
(三)、恩替卡韦耐药：(1) 加用阿德福韦；(2) 改用阿德福韦；(3) 加用替诺夫韦；(4) 改用替诺夫韦。

四、按路线图治疗，预防耐药发生
应用逐步Logistic回归分析影响治疗2年时预后的预测因素有：(1) 基线因素：包括年龄、地理区域、HBV DNA水平、Knodell HAI评分、BMI、诊断后年限、以前IFN治疗史种族、HBV基因型、ALT水平、肝硬化、体重、感染的可能来源、治疗等；(2) 治疗时因素：包括24周时血清病毒载量和ALT水平。
(一)、12周时评价初始应答 (Initial Response)
如治疗12周时，患者血清HBV DNA下降³1 log，则为初始应答，可继续治疗。如血清HBV DNA下降<1 log，则为初始无应答。如初始无应答是由于患者依从性差，则设法提高患者的依从性；如患者依从性好，则应改变治疗方案。
(二)、24周时早期应答 (Early Response)
24周时早期应答与2年时血清HBV DNA水平、耐药率、疾病转归相关。
(1)      完全应答 (Complete Response)： 即血清HBV DNA降至<60 IU/mL 或 <300 cp/mL，可继续治疗，每6个月随访1次，如患者病情较重，可3个月随访1次或更频繁。
(2)      部分应答 (Partial Response)： 即血清HBV DNA降至60~2000 IU/mL 或300~104cp/mL，可加用无交叉耐药的药物或继续治疗，每3个月随访1次。
(3)      不充分应答：(Inadequate Response)：即血清HBV DNA >2000 IU/mL或>104 cp/mL，可加用无交叉耐药的药物，每3个月随访1次。
(三)、部分应答者的随访
开始治疗时，每3个月随访1次。如患者36周时获完全应答，可每6个月随访1次；如患者36周内病毒载量持续下降，但36周时未获完全应答，继续每3个月随访1次；如患者病毒载量上升或停止不动，按未充分应答处理；如患者病情较重，需增加随访频率 (由医师决定)。
(四)、乙型肝炎治疗路线图的未来
将来的乙型肝炎治疗路线图可能包括HBV基因型检测、筛选已有的变异，以帮助选择治疗方案，同时通过早期发现耐药和调整治疗方案，保持治疗的连续性；将来的路线图重点应放在预防耐药，即应用路线图和联合治疗，以避免耐药。

迷茫小七

同阿德 已经一年多了 祝福！

zszyzsz

吃了四年多，还是耐药了。

2年半左右，效果就没以前好了。

经济好，还是上恩替。

浩阳

回复 亭亭如盖矣 的帖子

谢谢！认真读过了

浩阳

就是因为经济不好，才拖到现在才开始抗，一直担心以后怎么承受换药加药带来的沉重经济负担...
一个月工资才一千多，也没医保！还要养家！无奈啊

电马

我单吃阿德4年，没耐药，但没什么大用，你先吃一到二年看看，没用赶紧加拉米或单吃恩替。

电马

是建议，主要听医生的。