西咪替丁在慢性肝病中作用机制与应用研究进展

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www.healthoo.com/A8/200202/A8_20020226103300_85170.asp
更新时间：2002-2-26
[关键词]：药
健康网讯：
　　西咪替丁（cimetidine，cim）在慢性肝病患者中的作用机制与应用日趋引起重视，尤其在慢性肝炎、肝炎肝硬化患者中已收到显著降低门静脉压力，改善血液循环、控制与预防上消化道出血等效果，现将其作用机制与临床应用研究进展综述如下。 　　
1 在肝硬化门静脉高压患者中的作用机制与应用
　　目前门静脉高压症患者除肝脏移植外，尚无法去除已经形成的机械性梗阻因素。临床观察与实验研究均提示，组胺可以引起肝脏血液流出道的梗阻，加剧门静脉高压状态，如用其始抗剂理论上应能达到降低门静脉压力的目的。因此有研究对肝硬化大鼠及肝硬化患者血浆中组肢及H2受体进行研究，发现肝硬化大鼠及肝硬化患者血中组胺含量明显增高。给正常鼠和正常人输入组胺可引起门静脉压力上升，应用组胶粘抗剂Cim可降低门静脉高压症患者的门静脉压力。研究了肝组织的组胺H1和H2受体，并应用3H-吐拉明和3H－ Cim作为H1和H2受体的放射配基，用光学放射自显影术，对肝硬化大鼠和肝硬化患者肝组织结构上的H1和H2受体密度进行研究，结果显示，H1受体密度，大鼠对照组和肝硬化组肝细胞高于各血管壁（P＜0.01），肝静脉高于肝动脉、门静脉（P＜0.01），患者对照组和肝硬化组肝细胞均高于各血管壁（P＜0.05）。H2受体密度，大鼠对照组各种组织结构高于肝硬化组（P＜0.05），患者对照组肝细胞高于肝静脉（P＜ 0.01）。肝静脉高于肝动脉、门静脉（P＜0.01），肝硬化组肝静脉高于肝细胞（P＜0.05）、肝动脉和门静脉（P＜0.01）（表1）。 表1 人肝组织结构H2受体密度组别 　　肝细胞 肝静脉 肝动脉 静脉对照组 521±38 313±52 175±26 166±18 肝硬化组 168±23 239±41 56±17 52±15 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01
　　肝细胞存在大量的民和民受体，但正常大鼠和患者组肝细胞上的H1和H2受体数量有差异，说明大鼠以H1受体介导的作用为主，人则以H2受体为主。肝硬化组各种组织结构上的H2受体较对照减少，可能是受体"下行调节"的结果，当患者血中组胶升高时，血中组胶与血管壁上的组胺受体结合增加，导致门静脉压力升高。
　　组胺对肝血流动力学的影响已引起重视，认为组胶引起门静脉阻力增加的部位在肝窦后，即小静脉收缩引起门静脉阻力增加。应用H2受体阻滞剂Cim抗组胺能收到降低门静脉压的作用。有研究通过穿刺置管对24例肝硬化患者测定给药（Cim）前及给药后的肝静脉楔人压力（WHVP）。自由肝静脉压（FHVP）、中门静脉压（CVP），结果：FHVP与CVP用药前后一致；用药前WHVP为（3.39±1.0）kPa（34.56±10.30） cmH2O，用药后降为（2.73±0.98）kPa（27.82±9.99）cmH2O，平均下降19.4％（P＜0.01）；用药前肝静脉压力梯度（HVPG）为（2.27±0.98）kPa（2.14±9.9）cmH2O，用药后为（1.61±0.93） kPA（16.44±9.48）cmH2O，平均下降29.0％（P＜0.01）；FHVP 在用药前后均为（1.12±0.37）kPa（1.42±3.77）cmH2O。
　　研究结果表明，组胺可引起肝脏血液流出道的梗阻，加剧门静脉的高压状态。应用H2受体阻滞剂能显著降低WHVP 及HVPG，亦即说明显著降低了患者的门静脉压力。有研究应用彩色超声多普勒技术，对静脉内注射Cim前后的门静脉高压症患者门静脉、肝静脉的血流动力学状态的观察，发现门静脉、肝静脉均有明显扩张，血流速度增加，这种现象为Cim 降低门静脉压力的机制在于拮抗组胺受体兴奋对肝脏血液流出道的梗阻作用，在肝功能严重损害时血液当中组腹水平异常升高，血中组胺与血管壁上的组织受体结合增加，加剧门静脉的高压状态。
　　Richard等研究发现，门静脉内或肝动脉灌注组胺可使肝窦出口括约肌和小叶下静脉收缩，产生"流出口梗阻"使门静脉压力升高，因此给予Cim减少了肝血管床的阻力，不仅显著降低了门静脉压力，还增加了门静脉血流量，改善了肝脏的血液供应，有利于肝脏功能的恢复，这是Cim与其他通过剥夺门静脉对肝脏血液供应来降低门静脉压力的药物的本质区别。总之，H2受体拮抗剂Cim有明显降低WHVP及HVPG的作用，且不降低心脏泵血功能。门静脉高压上消化道出血患者中约有25％－30％是由消化性溃疡或门脉高压性胃粘膜病引起出血。由于H2受体阻滞剂可同时有效的治疗门静脉高压合并的消化性溃疡。糜烂性胃炎和食管炎，门静脉高压大出血，应用Cim既可降低门静脉压力，又可预防出血及因出血诱发的应激性溃疡，有望成为治疗门静脉高压症的一种有效药物。
　　Cim在预防止消化道出血方面进行了临床观察。有研究应用H2受体阻滞剂进行对比观察，85例无出血肝硬化患者加股民受体阻滞剂。住院期间无1例发生消化道出血，未用已受体阻滞剂的118例中33例并发上消化道出血，占28％，两组差异显著。有研究将408例肝癌肝动脉化疗术分甲乙两组，甲组75例，肝动脉化疗后未使用Cim，乙组333例，肝动脉化疗后常规使用Cim，甲乙两组患者上消化道出血发生率分别为14.7％及2.4％，统计学处理有极显著性差异。
　　Cim还能阻断壁细胞民受体，从而消除组胺，五肽胃泌素等所致胃酸增多，具有明显促使溃疡愈合作用，又不降低心排出量，同时对腹胀、腹痛、纳差等有一定缓解作用。H2受体阻滞剂用于上消化道出血时，主要是创造一种有利于止血的环境，胃腔内的生理环境不利于机体止血，在酸性情况下，被激活的胃蛋白酶能够消化血凝块而破坏止血，另外，在酸性环境亦不利于血小板的聚集，应用Cim改变了胃腔内酸性环境，收到理想的止血效果，并对上消化道出血有一定的预防作用 　　
2 在慢性乙型肝炎患者中的作用机制与应用研究
　　慢性乙型肝炎患者的细胞免疫应答往往能决定乙型肝炎患者的转归，NK细胞可能是控制HBV感染的一种主要免疫细胞，目前多数研究结果表明，慢性乙型肝炎患者的NK细胞活性显著下降，这可能是导致HBV不能清除的原因之一，Cim 具有多方面免疫调控作用，动物实验及临床研究发现CAn能增加NK细胞活性，打破免疫耐受，恢复细胞介导的免疫应答，抑制HBV复制，从而使部分患者临床症状和肝功能改善，这种抑制病毒效应可能是间接的，即通过增强NK细胞活性和细胞介导的免疫应答，从而促进对靶细胞的攻击，治疗过程中部分病例一过性ALT活性升高和随之出现HBeAg阴转等现象与此有关。有研究应用Cim治疗70例慢性乙型肝炎患者，治疗6个月后，ALT恢复正常者58例，占82.9％，5例胆红素＞17.1μmol/L均降至正常，与对照组相比差异显著（P＜ 0.05）。HBsAg阴转12例，占17.1％，HBeAg阴转化例，占 60％，未见出现黄擅或原有黄疸加深，无ALT持久明显升高。慢性肝炎患者除NK细胞活性下降外，T淋巴细胞在慢性肝病患者中的细胞免疫中发挥着重要作用，不少研究显示，肝硬化患者的Ts细胞活性增高，Ts表面具有组腹H2受体，组胺通过诱导Ts细胞而发挥免疫抑制作用，抑制白细胞介素2（IL 2）活性物质的生成。应用Cim后，通过阻断Ts细胞表面的组胺H2受体而阻断组腔的免疫抑制作用，促进IL-2的生成，发挥免疫调节作用，根据国内外学者的研究，给肝硬化患者应用组胺H2受体阻滞剂是有益的。
　　除上述作用外，已知Cim是动物和人的细胞色素p450酶类的总抑制剂，在动物实验中，能完全预防酒精性肝病的脂肪变、炎症和坏死，降低血栓素B2，升高6-酮-前列腺素Fla的含量，降低脂质过氧化反应。血栓素A2通过特异的血栓素受体介导一些病理变化，包括肝内血管子滑肌收缩，使肝血流量减少，诱导TGF-β使细胞外基质合成增多，血小板聚集释放一系列内分泌因子，使肝细胞受损。动物实验证实，血栓素受体拮抗剂和血栓素合成酶抑制剂均能减轻肝坏死和炎症，同时伴有肝组织内TGF-β和TNF-α mRNA的表达减少，参与炎症反应的细胞内粘附分子（ICM-1）的表达也减少，Cim通过抑制降低血栓素减轻肝坏死和炎症反应。过去虽说Cim对肝损害作用的报道很多，但近年来应用研究发现与过去报道相反的结果，并取得了很多进展，在临床应用中Cim很少引起特发性肝炎，临床上也无引起慢性和威胁生命甚至引起死亡的报道， Cim每口口服0.8－2.0g，短期（6w）或长期（ly）用药均较安全，国内外曾对大量服用Cim的患者进行观察，少数患者血清 ALT升高，但停药2－12w后多可恢复正常。Kruss等报道18 例患者使用Cim 8w后，患者血清检查有1次或多次AST＞ 100IU/L；但大多数患者继续用药AST却可降至正常，仅4例患者AST持续升高。Inman WHW报道9600例使用H2受体拮抗剂的患者中，无肝损害发生，动物实验也证实安全。有研究用相当于患者用量的800倍药量进行动物实验，未发现急性肝损害，H2受体拮抗剂引起肝脏损害的机制认为与敏感患者的上体特异代谢有关。
（河北省邯郸市第二医院，刘建军，智红）






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无敌抗体

不错！！但是就不知道可靠不？MP4这个家伙我一直都比较关注他的发言，感觉他很专业，不知道和前几年的MP3和IC是不是同个人。

无敌抗体

02年到现在那么久了，怎么没火起来？

0914

不知道是不是随便拼凑的数据哦/。