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2009-恩替卡韦临床应用专家共识
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恩替卡韦临床应用专家共识
一、背景介绍
恩替卡韦（ETV）为环戊酰鸟苷类似物，在细胞内可转化为三磷酸盐活性成分，与脱氧三磷酸鸟苷酸竞争，抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制。2005年3月，美国食品与药品管理局（FDA）批准ETV用于慢性乙型肝炎（CHB）治疗，中国国家食品药品监督管理局（SFDA）也于2005年11月批准ETV用于CHB治疗。自ETV上市以来，其长期抗病毒疗效和耐药数据相继公布，随后美国肝脏病学会（AASLD）、欧洲肝病学会（EASL）、亚太肝病学会（APASL）相应地更新了CHB治疗指南中关于ETV治疗CHB的内容。但是面对临床实践中不同类型的慢乙肝患者，如何运用ETV以取得其临床治疗的最大优势，《中华实验与临床感染病杂志》（电子版）编辑部与《中国肝脏病杂志》（电子版）编辑部邀请部分感染病学与肝病学领域知名专家，就上述内容进行讨论，以会议纪要的形式发表，供临床医生参照。
研讨会议的数据来源包括：①Pubmed截止至2009年1月关于ETV（entecavir 与BMS200475）的文献；②中文数据库中关于ETV的文献；③AASLD、EASL、和APASL截止至2008年年会的会议摘要；④专家的个人经验与意见。不同数据类型对应的共识证据等级见表1。
表1 数据类型相应的证据等级
证据等级 | 数据类型 | Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ | 随机对照试验 非随机的病例对照研究与队列研究 病例报道、病例随访研究或非完善设计的临床研究 描述性研究，专家意见或专家组的推荐意见 |
备注：会议所引用的临床研究数据中的ETV均由百时美施贵宝公司生产。
二、ETV对于各类CHB人群的临床疗效和安全性数据
ETV治疗核苷初治代偿性CHB患者的疗效、安全性和耐药性
ETV对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。ETV在体内通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。ETV的I、II期临床研究表明，每日ETV 0.5mg为核苷初治代偿性CHB患者的有效治疗剂量。
ETV经口服后，可迅速吸收，约0.5-1.5小时后达到血浆峰浓度，生物利用度大于70%。进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mgETV会导致药物吸收的轻微延迟，因此应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）ETV。
48周疗效结果： ETV III期全球注册临床研究，和LAM相比48周结果显示，ETV治疗HBeAg阳性的CHB患者在病毒学、生化学与组织学疗效终点上均优于LAM，血清学终点（HBeAg消失和转换率）无显著性差异。经ETV治疗1年内实现HBeAg血清学转换的患者，在治疗48周时停药，停药24周HBeAg持续阴性的患者比例约81%。需要注意的是和现有指南推荐不一致，ETV Ⅲ期临床试验设计中患者在达到病毒学、血清学和/或生化学应答后没有接受6-12个月的巩固治疗阶段。
48周ETV治疗HBeAg阴性CHB患者和LAM相比，在组织学改善、病毒学应答以及ALT复常等方面均显示有统计学差异。当时临床试验设计患者在治疗48周时达到方案定义的应答标准可以考虑停药，但是如现有对于这类患者的认识，其中大部分患者在停药期间出现肝炎复发，仅有48%患者可维持停药24周的应答。再次证实，对于HBeAg阴性的CHB患者需要如指南推荐进行长期的抗病毒治疗。 ETV III期全球临床研究的48周结果，在中国疗效确认的注册临床研究和日本临床研究中重复被证实。 此外，在一项高病毒载量、HBeAg(+)代偿性CHB患者中进行的临床研究显示，ETV和ADV相比具有更强地降病毒疗效：在治疗12周时就有显著性差异 (-6.23 vs -4.42 log10 copies/mL, P<0.0001)，治疗第10天，ETV组HBV DNA水平下降速度显著快于ADV组，并维持这个差异在整个48周的研究治疗。 48周以上疗效结果：由注册临床研究衍生而来，治疗48周以上患者队列的疗效数据显示：HBeAg阳性代偿性CHB患者ETV持续治疗3年累计确认达到HBV DNA < 300 copies/ml的比例达到82%，ALT复常率为90%，累计确认HBeAg血清学转换率为39%；持续治疗5年的患者有94%处于HBV DNA <300 copies/mL。HBeAg阴性代偿性CHB患者ETV持续治疗2年累计确认达到HBV DNA < 300 copies/ml的患者比例达到94%；此外，多数患者在停药后复发而再次接受ETV治疗，对于这类患者再次治疗连续3年有95%能够达到HBV DNA<300copies/mL。 根据全球注册临床试验的设计，基于患者注册临床试验中的应答情况，可以进入另一个后续ETV治疗的临床试验，但是其ETV的治疗剂量由原来的0.5mg改为1.0mg。所以，在全球注册临床试验长期治疗队列存在治疗剂量不一致的问题。但是，日本注册临床研究长期治疗队列解答了这一问题。 日本在HBeAg（+）核苷初治代偿性CHB患者中0.5mgETV治疗长达3年结果显示：HBV DNA<400copies/mL的比例为87%，HBeAg血清学转换比例为23%，ALT复常为91%。结果和全球注册临床试验一致。 48周以上ETV抗病毒治疗对于肝组织学的影响：对于ETV中位治疗时间6年，同时有基线和最后一次治疗观察的可评估的肝活检标本的患者队列进行分析发现，96%有Knodell炎性坏死评分的改善，平均评分减低-6.37；88%有Ishak纤维化评分的改善，平均减低-1.53。同样的结果在日本长达3年ETV治疗剂量一致的临床研究队列中得到重复证实，100%患者有Knodell炎性坏死评分改善，63%有纤维化评分改善； 安全性：临床试验中ETV显示具有良好的安全性和耐受性，和对照药物LAM和ADV的安全性可比；长期ETV治疗的安全性和注册临床研究中的结果一致。 耐药性：ETV耐药需要同时存在LAM耐药位点M204I±L180M加上一个ETV耐药位点（T184，S202 或M250）的多个耐药位点的乙肝病毒变异株。 在全球注册临床研究中对于核苷初治代偿性CHB患者5年的耐药监测结果显示，其累计基因型耐药发生率为1.2%，因耐药而发生的病毒学突破率为0.8%。 这一结果在日本HBeAg（+）核苷初治代偿性CHB患者中持续0.5mgETV剂量治疗3年的耐药监测中得到重复证实，其3年累计耐药发生率为1.7%。 ETV治疗LAM失效代偿性CHB患者的疗效、安全性和耐药性 LAM失效定义为：在至少36周LAM治疗过程中HBV DNA持续在可检测水平(bDNA检测法)；或在LAM治疗中达到HBV DNA不可检出水平(bDNA检测法)后又检测到HBV DNA，经二次确认；或LAM停药后又出现并持续地HBV复制，再次LAM治疗至少12周；或LAM治疗中有病毒学症并检测到YMDD变异。回顾性的分析发现这一人群中有85%存在M204I±L180M变异。 48周疗效：ETV在LAM失效、HBeAg(+)代偿性CHB患者的全球注册临床研究显示：和核苷初治患者相比，其抗病毒活性减弱，48周治疗HBV DNA降幅为5.11log (vs 6.9log 核苷初治)，仅19%患者达到不可检出水平(<300copies/mL)。 同样的结果在中国和日本的注册临床研究中得到重复证实。 安全性：与核苷初治CHB患者中的发现一致。 耐药性：由于多数LAM失效患者已经存在M204I±L180M变异，ETV耐药由多个耐药位点变异减少为只需要一个ETV耐药位点变异，其耐药发生率较核苷初治患者明显升高。 全球注册临床研究中ETV5年累计基因型耐药发生率为51%，因耐药而病毒学突破发生率为43%。日本在同一人群中ETV1.0mg治疗3年的累积耐药发生率为30%。 ETV在ADV应答不理想的代偿性CHB患者中的疗效 体外试验表明，ETV可有效抑制阿德福韦酯耐药变异的HBV病毒。有限的临床研究数据包括：Nguyen等报道29例ADV治疗24周HBV DNA下降＜2 log 或治疗48周HBV DNA仍可检出患者，换用ETV1.0mg治疗后24周，93%患者HBV DNA下降>2 log。治疗48周77%患者HBV DNA低于检测下限（60~100IU/ml）。Barthe等报道，22例ADV治疗疗效欠佳患者（3例为治疗12周HBV DNA下降小于1log；15例为治疗24周HBV DNA下降小于3 log；4例为ADV治疗过程中HBV DNA升高>1 log并ALT> 1.5ULT）患者，换用ETV1.0mg治疗24周，64%患者HBV DNA＜70copies/ml。Sherman等报道，ETV和ADV头对头对照的临床试验中，6例ADV48周治疗应答不理想，2例在ADV治疗停止后复发的患者，转为ETV1.0mg治疗后，4/8患者治疗12周达到HBV DNA<12copies/mL,所有患者在治疗24周HBV DNA<104 copies/mL。目前APASL指南建议对于既往未使用过LAM的ADV耐药患者，可加用或换用ETV，而AASLD指南建议，同样对于既往未使用过其他核苷类似物患者，可加用ETV。
ETV治疗肝硬化CHB患者的疗效和安全性
Schiff等对ETV的3项全球注册Ⅲ期临床试验中肝功能代偿基线存在重度纤维化/肝硬化的亚组人群进行分析，结果表明ETV在这些患者中耐受性良好，同时其组织学、病毒学、生化学与血清学应答情况与此3项试验中总体治疗人群的疗效情况相当。考虑到HBeAg阴性的代偿期肝硬化患者5年生存率为97%，而HBeAg阳性的代偿期肝硬化患者5年生存率为72%。Keeffe等建议对于失代偿的乙肝肝硬化患者，无论其HBV DNA情况如何，均需抗病毒治疗。对于有治疗指征的肝硬化患者，尤其是失代偿肝硬化患者，可能需要长疗程甚至终生治疗。基于这样治疗策略，国内外指南均建议选择耐药发生率低并避免肾脏损害的药物，因为此类患者应尽可能避免耐药后肝炎发作的风险，同时在失代偿肝硬化患者，往往存在疾病本身造成的肾脏损伤以及其他合并使用治疗药物的肾脏损伤，从而导致患者出现血肌酐升高甚至肾衰竭的风险增高。所以尽管ETV治疗肝硬化CHB患者临床证据有限，但AASLD、EASL指南建议考虑ETV用于代偿期肝硬化患者治疗; APASL、AASLD与EASL指南均建议考虑ETV用于失代偿乙肝肝硬化患者治疗。
ETV对于接受免疫抑制剂治疗或肿瘤化疗的HBV感染者的疗效
ETV治疗此类患者的临床疗效和安全性证据有限，仅Colson等报道ETV可有效预防用于淋巴瘤患者化疗时HBV感染再活动。但考虑到HBV感染者在接受[url=]肿瘤化疗或免疫抑制治疗[/url]时常见并发症为HBV复制的再次活跃，因此，对于此类患者，多推荐在肿瘤化疗或免疫抑制治疗前应用核苷类似物进行预防治疗，而现有相关的临床证据多来自于LAM。尽管如此，AASLD指南、EASL指南均建议对此类患者的预防性治疗需要抑制病毒迅速、耐药发生率低的药物，如患者需要预防治疗疗程较长，可选择ETV治疗。APASL指南也建议ETV可用于预防治疗。
ETV对于HBV感染者肝移植术前和术后的抗病毒疗效
目前报道ETV在这类患者中的疗效来自于Pellicelli等研究表明LAM耐药的等待肝移植的肝硬化患者中，ETV治疗24周可有效抑制HBV DNA与ALT，疗效优于ADV单独与ADV联合LAM的方案；Kamar等报道，在慢性HBV感染者经肝脏或肾脏移植，对ADV耐药后应用ETV治疗可显著降低HBV DNA载量并有良好的安全性。由于HBV感染者进行肝移植，需要在移植前应用强效、高耐药基因屏障药物来尽可能抑制病毒，而在移植后需要终生应用药物预防HBV的复发。之前对于术后预防HBV复发治疗数据多来源于LAM或ADV联合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）。尽管应用了抗病毒预防治疗，但仍有移植后HBV复发且多由于LAM耐药。因此，EASL指南建议，虽然ETV用于移植后复发的预防的研究资料尚未发表，但由于其具有抑制病毒作用以及低耐药率，可考虑其在肝移植后HBV复发预防的治疗。
ETV对于合并HBV/HIV感染者的抗病毒疗效
一项针对HBV/HIV合并感染同时接受HARRT治疗的患者的临床研究中，68例患者随机接受每日ETV1.0mg或安慰剂治疗24周，之后都转为ETV1.0mg治疗至48周；结果显示24周时ETV组相对于安慰剂组在HBV DNA水平、HBV DNA自基线的降幅和ALT复常率终点结果分别为5.52log10copies/mL vs 9.72log10copies/mL、-3.65log10copies/mL vs +0.11log10copies/mL(P<0.0001)、和34% vs 8%；研究证实在合并HIV/HBV感染同时接受HARRT治疗的患者中每日ETV1.0mg具有快速、显著下降HBV DNA水平，同时维持HIV病毒学抑制。
而Moira等研究表明在HBV/HIV合并感染患者中，在没有应用HARRT治疗抗HIV治疗情况下，单独应用ETV治疗HBV感染可对HIV-1有抑制作用，并且会筛选出HIV-1的M184变异，此变异会导致HIV-1对于ETV，LAM与恩曲他滨的敏感性降低，从而影响HIV的治疗，因此合并HIV/HBV感染同时没有接受HARRT治疗的患者，不推荐接受ETV治疗。
三、ETV耐药患者的管理
ETV在核苷初治患者中的耐药发生率极低，而在LAM经治失效患者中的耐药发生显著升高，所以避免发生ETV耐药发生的首先是尽可能在核苷初治患者中选用ETV治疗。目前关于ETV耐药治疗有多个散在病例报道且多随访时间较短，Yatsuji等报道1例ADV联合LAM成功治疗ETV耐药患者，Leemans等报道换用替诺福韦治疗ETV耐药患者HBV DNA下降到<1000copies/ml。Yurdaydin等报道采用LAM联合ADV治疗10例ETV耐药患者，10例患者在治疗12周时HBV DNA下降均>1log10copies/ml；8例随访24周患者HBV DNA平均下降-2.93 log10 copies/ml。Yang等报道采用ADV联合LAM或ETV治疗6例ETV耐药患者，同样经12周治疗，6例患者均HBV DNA下降均>1log10copies/ml，且有2例患者HBV<500copies/ml。而目前AASLD指南对于ETV耐药患者治疗的推荐意见为换用或加用阿德福韦酯或替诺福韦酯治疗；EASL指南的推荐意见为加用替诺福韦酯治疗。
四、ETV临床应用要点
每日ETV0.5mg治疗核苷初治、代偿性CHB患者以其具有强效、低耐药的优点而列入一线CHB抗病毒治疗(I)；
每日ETV1.0mg可以治疗LAM失效患者，但抗病毒疗效相对于其在核苷初治CHB患者中下降，而耐药发生率明显上升(I)；
建议尽可能在核苷初治CHB患者中选择ETV治疗，以发挥其最大的治疗优势；(I)而在LAM失效患者中，如选用ETV治疗应考虑联合没有交叉耐药的抗病毒药物(如：ADV),以减少耐药的发生(IV)；
ETV对于ADV治疗应答不理想、没有LAM治疗史的患者有良好的抗病毒疗效和安全性，可以作为这一患者人群的治疗选择(III)；
ETV治疗CHB肝硬化患者，能够维持长期抗病毒疗效，从而改善肝脏炎性坏死，逆转肝脏纤维化，而没有潜在肾脏损害，符合乙肝肝硬化患者抗病毒治疗的要求，能够用于有治疗指征的乙肝肝硬化患者抗病毒治疗（III）；
接受化疗与免疫抑制剂治疗的HBsAg感染患者，需要强效、低耐药的抗病毒治疗，如果预防治疗的疗程较长时，可以考虑选择ETV作为预防治疗（III）；
HBsAg阳性的肝移植患者，考虑到需要术后可能需要终生接受抗病毒治疗以预防乙肝复发，所以选择ETV用于移植后HBV复发的预防治疗（Ⅳ）；
ETV用于HIV/HBV合并感染同时接受HARRT治疗的患者有良好的抗病毒疗效(I)；但是不推荐ETV用于HIV与HBV合并感染者同时没有接受HARRT治疗的患者（III）。
ETV耐药管理，首先应在核苷初治患者中选择ETV治疗，LAM失效患者中选择ETV联合ADV治疗减少耐药；如出现确认的ETV耐药患者，可考虑采用加用ADV治疗（III）。
五、ETV有待解决或需说明的问题
需要丰富特殊人群的疗效数据包括剂量、疗程，如：CHB失代偿、接受免疫抑制剂或化疗的HBV感染者、肝移植术前和术后预防治疗等；
需要建立长期治疗的安全性资料；
需要建立中国医疗体系下的药物经济学数据；
提供ETV确切剂量用于治疗ADV应答不理想患者；
提供ETV联合治疗用于CHB经治患者的疗效和安全性数据。
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发表于 2011-9-18 22:16
