门静脉高压症的药物治疗

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阎明  朱孔锡

本文作者阎明先生，山东大学齐鲁医院消化内科副教授、硕士生导师; 朱孔锡先生，消化专业硕士研究生。



关键词: 门脉高压症  血管收缩药 血管扩张药



门静脉高压症是各种原因所致的肝硬化的主要临床表现，门静脉系统阻力增加和门静脉血流量增加是其主要发生机制。上消化道出血是其最常见的并发症，常引起出血性休克或肝性脑病，后果严重。利用药物降低门静脉阻力和减少门静脉血流量，可降低门脉压力，防治上消化道出血。目前，治疗门静脉高压的药物主要为血管活性药物，包括血管收缩和血管舒张药。血管收缩药是通过使内脏的动脉血管收缩，减少内脏血流，进而减少门静脉血流，达到降低门静脉压力的目的。常用药物有血管加压素、生长抑素、β受体阻滞剂等。血管扩张药则以不同机制发挥作用，或减少肝内血流的阻力，或直接扩张侧支循环及通过其引起的压力反射，调节肠系膜动脉血管收缩，减少门静脉血流，药物有硝酸盐类、钙离子通道阻滞剂、α受体阻滞剂、5-羟色胺(5-HT)受体阻滞剂等。



1. 血管加压素



血管加压素(Vasopressin，VP)血管加压素在1957年由Kehen氏等首先应用治疗食管静脉曲张出血。其作用机理是: 通过和分布于血管平滑肌上的V1受体结合，直接收缩内脏血管床的小动脉和毛细血管前括约肌，增加毛细血管前/后阻力比值，使内脏血流量减少; 收缩肝动脉，使肝窦内压下降，明显降低胃左静脉和食管曲张静脉的血流; 动脉压升高反射性引起心率减慢; 其综合作用可使门静脉血流量减少35%~57%，压力下降25%~ 36%，心输出量降低25.3%。用法: 多用于食管、胃底静脉曲张破裂出血时，一般采用小剂量持续滴注法，0.2~0.5U/min，持续24~48h。副作用: 由于其具有全身性血管收缩作用，故易致高血压、脑血管意外、心肌缺血，甚至可能出现严重心律失常、心肌梗塞以及缺血性肠病、纤维蛋白溶酶激活等。近年来，有很多研究人员提出，在使用血管加压素的同时加用血管扩张剂，不仅可以对抗加压素对心脏及体循环的不良作用，又能增加其降低门脉压力的效果。Westaby氏观察了血管加压素与硝酸甘油联合应用和两者分别单独应用治疗肝硬化静脉曲张出血病人的血液动力学。结果证实，两者联合应用既纠正了由它们单独应用产生的体循环血液动力学的不平衡，又可使门脉压进一步降低。

三甘氨酰赖氨酸加压素(Triglycyl-Lysine Vasopressin，tGLVP或Gly-pressin，商品名为Terlipressin)是血管加压素的类似物，其本身无活性，但在体内可在氨基肽酶的作用下，脱去N末端的甘氨酸残基，变成有活性的VP。该药对心脏无明显副作用，作用时间长，约为VP的10倍，止血效果明显优于VP。用法: 首剂2mg静脉推注，以后每4~6h 1次，每次1mg，连续使用24~36h。主要副作用有血压升高、头痛、腹痛、恶心等。



2. 生长抑素



生长抑素(Somatostatin SS)是Brazeau等于1973年从绵羊下丘脑提取的肽类激素，天然SS含有14个氨基酸。 Bories 和 Bosch氏等研究发现，SS可以降低肝静脉契压和门脉压力，但心排血量、末梢血管阻力等没有变化。其降低门静脉压力、预防和治疗食管静脉曲张出血的作用机理: (1)选择性地收缩内脏血管平滑肌，使门静脉血流减少，门静脉压力降低; (2)减少肝动脉血流量，明显降低肝内血管阻力; (3)增加食管下段括约肌的压力，使食管曲张静脉血流量减少; (4)抑制胃泌素、胃酸分泌，防止胃酸及其反流对血凝块中纤维蛋白的溶解作用。天然结构的SS生物半衰期较短。SS类似物奥曲肽(Octreotide)是人工合成的8肽，生物半衰期较长，具有与天然SS相同的生物活性。用法: SS首次250μg静脉推注，后以250μg/h的速度持续静脉滴注; 奥曲肽首次100μg加入生理盐水或葡萄糖液20ml内静脉推注，此后以25μg/h持续静滴。以上两药可连续应用24~48h甚至更长时间。副作用: 全身不良反应少见，且较轻微，可有恶心、眩晕、面部潮红、腹痛、腹泻、嗜睡等; 因可减少肝动脉血流量，长时间用药时应警惕缺血性肝坏死的发生; 其对肾功能影响的报道不一，故应用时宜检测肾功能及电解质的变化; 另外，亦有长期应用奥曲肽可形成胆结石的报道。



3. β受体阻滞剂



β受体阻滞剂可以改变肝硬化病人的内脏血液动力学，可分为选择性和非选择性两类，普萘洛尔(Propranolol，心得安，Inderan)，是非选择性药物的主要代表。1980年Lebrec首次报道应用普萘洛尔降低门静脉压。普萘洛尔降低门脉压的机制: (1)阻滞心脏的β受体，减慢心率，降低心输出量，从而使内脏血流灌注减少，门静脉血流减少。(2)阻滞内脏血管β2受体、兴奋α1受体而使内脏血管床收缩，减少内脏高动力循环。(3)可选择性减少胃左静脉及曲张静脉血流量，降低其压力，可使奇静脉血流量减少31%~35%。(4)高血糖素是介导肝硬化内脏高动力循环的重要物质，普萘洛尔可明显降低门静脉高压时血清高血糖素水平。(5)由于可反射性地增加肝动脉的血流，肝血流量并不减少或减少甚微。

心得安的用法: (1)Lebrec模式: 初始剂量40mg，每日2次，逐渐递增至休息时心率减少25%。最大剂量180mg，每日2次。用药时间至少1个月以上，一般需1~2年。(2)国内常用模式: 10~20mg，每日3次，或40mg，每日2次，3~6天内逐渐加大剂量，使患者的心率减少至休息状态时的75%为宜。近年还有人提出了持续、长期、终身治疗的概念及方案。研究显示，普萘洛尔对肝功能Child分级A级或 B级者效果好，而对Child C级者效果差。普萘洛尔的副作用: 可有恶心、呕吐、嗜睡、乏力、眩晕、心率减慢、血压下降、精神抑郁、支气管痉挛等。偶有发热、血小板和粒细胞减少。较严重者有引起血氨升高的报道。突然停用甚至减量时可能引起再出血以及“β阻滞剂撤停综合征”，如致命性心律失常等。

近年来有报道称纳多洛尔(Nado-lol，萘羟心安)、甲吲洛尔(Mepin-dolol)、索他洛尔(Sotalol)等新型非选择性β受体阻滞剂的降门静脉压力作用优于普萘洛尔。选择性β受体阻滞剂分为β1及β2受体阻滞剂，前者常用药物为阿替洛尔(Atenolol，氨酰心安)、美多洛尔(Metaprolol，美多心安、倍他乐克)，可选择性地阻滞心脏β1受体，减慢心率，减少心排血量，减少内脏血流灌，降低门静脉压力，但其作用弱于普萘洛尔; 后者主要有ICI118511，可选择性阻滞内脏血管β2受体，对全身血液动力学影响较小，故较安全，但降门静脉压力作用亦弱于普萘洛尔。近年来有些学者提出的普萘洛尔与血管扩张剂如硝酸异山梨醇或5-单硝基异山梨醇联合应用治疗门脉高压，效果优于单用普萘洛尔。Vorobioff和Garcia-Pagan曾分别作了这方面的研究，不但证实了这种说法，而且认为联合用药还可减少单用普萘洛尔可能影响肝血供和肝功能的副作用。



4. 有机硝酸酯类



常用药物有硝酸甘油(Nitroglyce-rin， NTG)，其他尚有硝酸异山梨酯(Iso-Sorbide Dinitrate，ISDN，消心痛)、5-单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate ISMN)等。此类药物是通过作用于血管平滑肌上特殊硝酸盐受体，使血管松弛，对静脉系统作用尤为突出。硝酸甘油降门静脉压力作用因剂量不同而异，大剂量可使门静脉系统和门—体侧枝血管扩张，肝内血管和侧枝阻力减少，从而门静脉压力降低; 小剂量时，静脉扩张，心脏负荷减轻，心排血量减少，同时也反射性地引起内脏血管收缩，使得门静脉血流减少，压力降低。硝酸甘油有静脉、门静脉和口服给药三种途径。有研究证实，这三种给药途径中口服比静脉实用，与门静脉内给药有相同效果。用法: 硝酸甘油0.3~0.6mg/次，硝酸异山梨酯2.5~10mg，舌下含化。副作用: 可有头痛、心率增快、动脉压降低等，不宜单独应用于肝功能衰竭或伴有亚临床肝性脑病患者; 青光眼、低血压、颅压增高者禁用。



5. 钙通道阻滞剂



常用于治疗门脉高压的药物有维拉帕米(Verapamil，异搏定，Isoptin )、硝苯地平(Nifedipine，心痛定、硝苯啶)、桂利嗪(Cinnarizine，脑益嗪)和粉防己碱(Tetrandrine，汉防已甲素)。此类药物的作用机理: 是通过阻滞肌肉组织兴奋—收缩偶联的关键物质——钙离子的内流，使肌肉组织松弛。它对平滑肌的作用最强，其次为心肌、腺体和骨骼肌。研究证明: 此类药物治疗门静脉高压，不仅能减少门静脉、肠系膜上静脉、脾静脉的血流量，还可有效降低食管曲张静脉与门静脉压力，效果优于心得安，其中以汉防已甲素为最佳。用法: 维拉帕米120mg/d，硝苯地平30~60mg/d，桂利嗪75~150mg/d，汉防已甲素150mg/d。钙通道阻滞剂都有不同程度的肝脏“首过效应”，应注意病人的肝功能改变。



6. α受体阻滞剂   



常用药物有酚妥拉明(Phento-lamine)、哌唑嗪(Prazosin)、酚苄明(Phenoxybenzamine，酚苄胺)，三者均可选择性阻断α受体，使血管扩张、血压降低。前者的阻断作用较弱，作用时间短，且由于它能阻滞突触前膜α2受体，抑制负反馈调节，使去甲肾上腺素释放，交感神经兴奋，致心率增快。后二者除选择性阻滞α1受体外，还可抑制平滑肌细胞的磷酸二酯酶，使cAMP浓度增加，血管平滑肌松弛，扩张血管的作用更明显，且其阻滞突触前膜α2受体负反馈调节作用很弱，故无明显的反射性交感神经兴奋、心动过速等反应，但部分患者可有“首次剂量现象”综合征，表现为头痛、眩晕、心悸、出汗、恶心、腹泻、体位性低血压等。因此，首次宜小剂量睡前给药。用法: 酚妥拉明5~ 10mg/次，静滴; 哌唑嗪首次0.5mg口服，2次/d，逐渐加量，可达20~30mg/d; 酚苄明10mg口服，1~2次/d，酌情递增。



7. 中枢性a受体激动剂



1985年Willett首次报道可乐定(Clonidine 又名可乐宁、氯压啶)有降低门脉压的作用，可直接激动下丘脑及延髓中枢突触后膜α2受体，致交感冲动传出减少，使血浆儿茶酚胺、去甲肾上腺素浓度及肾素活性降低，交感神经活性降低，而肝硬化门静脉高压时交感系统活动明显增强，故该药可使门静脉压力降低。它的这种作用不是通过减少心输出量实现的，也与体循环血液动力学改变无关，故可保持肝脏的血流灌注，有维护肝功能的作用。

研究表明，口服给药1周以上，门静脉降压机制可能与静脉给药不同，并不依赖基础交感神经活性水平，推测可能机制为激动外周血管α受体缩血管作用而使门静脉血流减少。小剂量长期应用安全有效。用法: 从0.075mg/d开始，逐日增加0.075mg/d，最大剂量可达到0.3~0.45mg/d。副作用: 口、眼、鼻干燥，心率减慢，乏力等。停药时不可骤停，以免导致反跳及交感神经活动亢进。



8. 5-羟色胺受体阻滞剂



该类药物主要有酮色林(Ketanerin)和利坦色林(Ritanserin)，肝硬化时血5-HT增加，激活门静脉系统5-HTⅡ型(S2)受体，使门静脉收缩，压力升高，此为门静脉高压重要的维持因素。5-HT受体阻滞剂可拮抗这种作用，减低门静脉压。用法: 酮色林20~40mg， 2次/d。利坦色林0.08mg/kg/d。副作用: 乏力、头晕、大剂量时可有心律紊乱、QT时间延长，故应用时宜从小量开始，并注意监测心电图变化，有Ⅱ度以上房室传导阻滞者慎用。



9. 其他



硝普钠(Sodium Nitroprusside)可直接松弛小动、静脉平滑肌，舒张血管，有明显的降低门脉压的作用。血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)，利尿剂如呋塞米、螺内酯，胃肠动力药如甲氧氯普胺、多潘立酮等也有降低门脉压的作用。



10. 中医中药



有报道，丹参、当归等治疗肝硬化门静脉高压取得一定疗效，值得进一步研究。   



11. 联合用药



肝硬化门静脉高压，机制复杂，单一用药降压作用较小，且易出现副作用。联合用药常能增强降压作用，且能减少不良反应的发生。

常用联合用药方案: (1)缩血管药+扩血管药，如加压素+硝酸甘油或硝普钠、酚妥拉明; (2)β受体阻滞剂+硝酸酯类，如普萘洛尔+硝酸甘油; (3)β受体阻滞剂+5-HT受体阻滞剂，如普萘洛尔+酮色林; (4)硝酸酯类+胃肠动力药，如硝酸甘油+甲氧氯普胺; (5)硝酸酯类+利尿剂，如单硝酸异山梨酯+螺内酯。



（全文完）



[世界药品信息] 2001年10月

liver411

ref.

坚韧地活着

411，我之前一直用单硝酸异梨分散片和心得安，但常有心绞痛，后来取了单硝酸异梨分散片，就再没出现过心绞痛，原因是因为这药使心脏供血量不足吗？