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肝胆相照论坛 论坛 乙肝交流 疗效监测的意义 HBsAg COI 值意义不大,HBeAg COI 值 较 ...
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疗效监测的意义 HBsAg COI 值意义不大,HBeAg COI 值 较有价值 [复制链接]

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发表于 2011-8-25 22:01 |只看该作者 |倒序浏览 |打印
本帖最后由 hong88 于 2011-8-25 23:20 编辑

HBsAg 和HBeAg 动态COI 值对HBV 疗效监测的意义
郑有为,梁敏文,钱靖琳,王嬿,李明
广东省医学科学院( 广东省人民医院病理医学部检验科) 广州市510080
摘要目的探讨电化学发光免疫分析法检测HBsAg 和HBeAg 的COI 值在疗效监测中的意义。方法
分析139 例患者HBsAg 和HBeAg、HBeAg 和HBV DNA、HBsAg 和HBV DNA 在疗程中的规律和相关性,并通过5
例标本观察HD - HOOK 效应对检测HBsAg 和HBeAg 的影响。结果①HBsAg 和HBeAg 的COI 值呈负相关
( 相关系数为- 0. 26,P < 0. 01) ,两者的变化规律60. 0%( 45 /75) 为HBsAg COI 值随着HBeAg COI 值下降而上
升;②HBeAg COI 值与HBV DNA 含量呈正相关( 相关系数为0. 33,P < 0. 01) ,两者的变化规律63. 3% ( 62 /98)
为HBeAg COI 值与HBV DNA 含量变化一致;③HBsAg COI 值与HBV DNA 含量呈负相关( 相关系数为- 0. 34,P
< 0. 01) ,两者的变化规律52. 4%( 54 /103) 为HBsAg 的COI 值随着HBV DNA 的含量的下降( 包括HBV DNA 阴
性) 而上升;④HD - HOOK 效应对HBsAg 检测有影响,对HBeAg 检测没有影响。结论在反映血清中病毒被抑
制的治疗效果时HBsAg COI 值意义不大,HBeAg COI 值较有价值。
关键词乙型肝炎表面抗原; 乙型肝炎e 抗原; 电化学发光免疫分析法
中图分类号: R512. 6 + 2 文献标识码: B 文章编号: 1672-3422( 2010) 20-0016-05

乙型肝炎病毒( HBV) 的病毒载量动力学的检
测被越来越广泛地用来预测抗HBV 药物的治疗效
果,用荧光定量PCR 法( FQ - PCR) 检测HBV DNA
是目前检测HBV 病毒载量最常用的方法。电化学
发光免疫分析( ECLIA) 是一种灵敏度高、特异性强
的新一代标记免疫测定技术,可用于HBsAg 和
HBeAg 等乙肝病毒标记物( HBVM) 的测定,测定
结果以COI( COI = cutoff index) 表示。近来有文
献报道以HBsAg 和HBeAg 的COI 值作为定量结
果且用于乙型肝炎患者抗病毒治疗的疗效监测指
·16· 医药论坛杂志2010 年10 月第31 卷第20 期
标。但该两项指标的多次测定结果在疗程中的变
化趋势如何及它们在不同治疗阶段对疗效监测有
多大意义,相关报道较少见。为此,作者定期检测
了139 例乙型肝炎患者HBsAg、HBeAg 和HBV
DNA,以了解HBsAg 和HBeAg 的COI 值在疗程中
的变化情况。现将结果总结如下:
1 对象与方法
1. 1 标本来源选择2008 年6 月—2009 年6 月
持续来广东省人民医院住院和门诊治疗的HBV 感
染者139 例,其中男性102 例,女性37 例,年龄18 ~
75 岁,平均年龄31. 7 岁。筛选标准如下: ①HBsAg
的COI≥1; ②持续治疗时间≥24 周; ③疗程中做过
3 次及以上HBsAg、HBeAg 和HBV DNA 的检测。
1. 2 检测方法
1. 2. 1 HBsAg、HBeAg 的测定采用电化学发光
免疫分析法,仪器为罗氏公司E170 全自动电化学
发光免疫分析仪,试剂、定标液和质控品等由罗氏
公司配套提供,严格按照仪器操作规程使用,以
COI≥1 为阳性。
1. 2. 2 HBV DNA 的测定采用FQ - PCR 法,仪
器为罗氏LightCycler480 荧光定量PCR 仪,试剂由
中山大学达安基因公司提供,按操作规程使用。
以HBV DNA ≥ 500 IU/ml 为阳性。
1. 3 统计学处理用SPSS11. 0 软件整理分析数
据,以P < 0. 05 为有统计学意义。
2 结果
2. 1 HBsAg 和HBeAg 的相互关系
139 例患者在治疗过程中以其HBsAg
和HBeAg 的COI 均≥1 的248 组数据
进行Spearman 等级相关分析,发现两
者呈负相关( 相关系数为- 0. 26,P
< 0. 01) 。75 例患者在治疗过程中
HBsAg和HBeAg 两者的变化规律分
为如下几类: ①36 例患者HBsAg COI
值随着HBeAg COI 值下降而上升; ②
13 例患者HBsAg COI 值随着HBeAg
COI 值下降而下降; ③10 例患者HBsAg
COI 值随着HBeAg COI 值上升而
上升; ④9 例患者HBsAg COI 值随着
HBeAg COI 值下降而先上升后下降;
⑤5 例患者HHsAg 和HBeAg COI 值
间变化无规律; ⑥1 例患者HBsAg
COI 值随着HBeAg COI 值上升而下
降; ⑦1 例患者HBsAg COI 值随着
HBeAg COI 值下降而波动。上述分类
可以得出,HBsAg 和HBeAg 两者的变化规律60%
( 45 /75) ( 45 = A1 + A3 = 36 + 9) 为HBsAg COI 值
随着HBeAg COI 值下降而上升,见图1。
2. 2 HBeAg 和HBV DNA 的相互关系139 例患
者在治疗过程中以其HBeAg COI≥1、HBV DNA≥
500 IU/ml 的162 组数据进行Spearman 等级相关
分析,发现两者呈正相关( 相关系数为0. 33,P <
0. 01) 。98 例患者在治疗过程中HBeAg 和HBV
DNA 两者的变化规律分为如下几类: ①25 例HBV
DNA 阴性的患者HBeAg COI 值随着治疗时间的增
长而下降; ②24 例患者HBeAg COI 值随着HBV
DNA 含量下降而下降; ③19 例患者HBeAg COI 值
和HBV DNA 含量间变化无规律; ④8 例患者虽然
HBV DNA 含量波动但HBeAg COI 值下降; ⑤7 例
患者HBeAg COI 值随着HBV DNA 含量上升而上
升; ⑥5 例患者HBV DNA 阴性但HBeAg COI 值波
动; ⑦4 例患者HBeAg COI 值先随着HBV DNA 含
量的下降而下降,后随着HBV DNA 含量上升而上
升; ⑧4 例患者HBeAg COI 值先随着HBV DNA 含
量的下降而上升; ⑨2 例患者HBeAg COI 值先随着
HBV DNA 含量的上升而上升,后随着HBV DNA
含量下降而下降; ⑩1 例患者HBV DNA 阴性但
HBeAg COI 值上升。上述分类可以得出,HBeAg
和HBV DNA 两者63. 3%( 62 /98) ( 62 = B1 + B2 +
B5 + B7 + B9 = 25 + 24 + 7 + 4 + 2) 的变化规律为
HBeAg COI 值与HBV DNA 含量变化一致,见图2。
Journal of Medical Forum Vol. 31 No. 20 October 2010 ·17·
图3 HBsAgA 和HBV DN 两者主要的变化规律
表1 5 例标本不同稀释度的检测结果
标本号项目
稀释度
1∶0 1∶ 5 1∶ 25 1∶ 125 1∶ 625
相关
系数P 值
1 HBsAg 11067 6140 1536 254 35. 78 - 1 < 0. 01
2 HBsAg 8745 6430 1758 445. 9 129. 8 - 1 < 0. 01
3 HBsAg 4151 1289 275. 6 65. 9 19. 4 - 1 < 0. 01
4 HBsAg 1795 7063 11373 4555 989. 7 - 0. 3 0. 63
HBeAg 1566 765. 5 146. 4 28. 46 6. 32 - 1 < 0. 01
5 HBsAg 6517 10974 5602 1256 260 - 0. 9 0. 04
HBeAg 304. 1 63. 98 12. 21 2. 8 0. 796 - 1 < 0. 01
2. 3 HBsAg 和HBV DNA 的相互关系139 例患
者在治疗过程中以其HBsAg COI≥1、HBV DNA≥
500 IU/ml 的134 组数据进行Spearman 等级相关
分析,发现两者呈负相关( 相关系数为- 0. 34,P
< 0. 01 ) 。103 例在治疗过程中HBsAg 和HBV
DNA 两者的变化规律分为
如下几类: ① 35 例HBV
DNA 阴性的患者的HBsAg
COI 值随着治疗时间的增长
而上升; ②19 例患者HBsAg
COI 值随着HBV DNA 含量
的下降而上升; ③ 14 例
HBV DNA 阴性的患者但
HBsAg COI 值波动; ④11 例
患者HBsAg COI 值随着
HBV DNA 含量上升而上
升; ⑤10 例患者HBsAg COI
值和HBV DNA 含量间变化
无规律; ⑥7 例患者HBsAg
COI 值随着HBV DNA 含量
下降而下降; ⑦6 例患者
HBV DNA 阴性而HBsAg
COI 值下降; ⑧1 例患者
HBV DNA 含量波动但HBsAg
COI 值上升。上述分类
可以得出,HBsAg 和HBV
DNA 两者52. 4% ( 54 /103)
( 54 = C1 + C2 = 35 + 19) 的
变化规律为HBsAg COI 值
随着HBV DNA 含量的下降
( 包括HBV DNA 阴性) 而上
升,见图3。
2. 4 HD - HOOK 效应对
HBsAg 和HBeAg 检测的影
响为了研究HD - HOOK
效应对HBsAg 和HBeAg 检
测的影响,我们对3 例( 标
本1、2 和3 ) HBsAg ( + ) /
HBeAb ( + ) /HBcAb ( + )
模式的HBsAg、2 例( 标本4
和5 ) HBsAg ( + ) /HBeAg
( + ) /HBcAb ( + ) 模式的
HBsAg 和HBeAg 用生理盐
水进行1 ∶ 5、1 ∶ 25、1 ∶ 125、
1∶ 625进行稀释后检测,结果
见表1,5
例标本的HBsAg 和HBeAg 的拟合曲线
分别见图4 和图5。
从表1 可以看出,标本1、2 和3 的HBsAg 的
COI 值均随着稀释倍数增大而递减,两者呈负相
关; 标本4 和5 的HBsAg 的COI 值随着稀释倍数
·18· 医药论坛杂志2010 年10 月第31 卷第20 期
增大而先递增再递减,HBeAg 的COI 值随着稀释
倍数增大而递减且两者呈负相关。
3 讨论
电化学发光免疫分析是目前最新的标记免疫
测定技术之一,具有快速、灵活、简便、自动检测等
优点,已广泛应用于临床检测。该方法罗氏公司
用于HBVM 检测中仅有HBsAb 是定量检测,其它
为定性检测,但给出相应的COI 值; 然而国内基本
上将COI 值作为定量指标而直接用于临床; 这种
做法的可行性如何值得探讨。作者发现,用HBsAg
COI 值和HBeAg COI 值作为临床治疗观察指
标,HBsAg COI 值和HBeAg COI 值两者呈负相关,
60. 0%的患者HBsAg COI 值随着HBeAg COI 值下
降反而上升; 用HBeAg COI 值和HBV DNA 含量作
为临床治疗观察指标,HBeAg COI 值和HBV DNA
含量两者呈正相关,63. 3% 患者两者变化规律一
致; 用HBsAg COI 值和HBV DNA 含量作为临床治
疗观察指标,HBsAg COI 值和HBV DNA 含量两者
呈负相关,52. 4% 患者的HBsAg COI 值随着HBV
DNA 含量的下降( 包括HBV DNA 阴性) 而上升。
这与田沂等[1]研究显示血清中HBsAg 与HBV 复制
状况相关性不高、HBeAg 和病毒体的消长一致而与
HBV DNA 复制的关系更加紧密的结论相一致。
目前用于病毒性肝炎抗病毒治疗药物的作用
机制主要是抑制HBV DNA 的复制。FQ - PCR 检
测HBV DNA 的是检测血清中HBV 病毒本身,故
能准确、灵敏地反映疗效。在使用抗病毒药物时,
血清中病毒抗原与HBV DNA 水平的变化速度不
一致,后者的清除速度较快。根据最近对HBV 在
人体内动力学研究,HBV 的半衰期为26. 4h,病毒
存活期为36. 6h,日更新率为48%[2],当血清HBV
DNA 降至检测水平以下时,肝内仍可有HBV 复
制,感染肝细胞仍可合成病毒抗原,因此,病毒抗
原的下降与HBV DNA 的变化不同步[1]。HBsAg
水平是否能反映病毒的复制状态和疾病的活动程
度,文献报道不一致。Rodella A 等[3]认为HBsAg
水平能反映病毒的复制状态和疾病的活动程度;
而多数学者也认为,血清HBsAg 水平与HBV DNA
效价呈正相关,可反映病毒在宿主体内的活动程
度[4 - 6]; 但Kuhns 等[7]认为,两者之间缺乏相关性。
作者认为,不同的结论源自不同的研究者采用的
患者组别不同所致。
实验室用于自动测量HBVM 的化学发光免疫
分析法主要是雅培公司的化学发光微粒子免疫分
析法( CLMIA) 和罗氏公司的ECLIA 法。CLMIA 法
检测HBsAg 的线性范围为0. 05 ~ 250. 0 IU/ml,标
本中HBsAg 的含量若超过250. 0 IU/ml,需将标本
进行1∶ 500 或更高倍数的稀释[8]。而ECLIA 法检
测HBsAg 则为定性试验。因此,ECLIA 法检测
HBsAg 和HBeAg 等的COI 值能否作为定量值或与
定量值相关性如何值得进一步研究。有文献[9]报
道,ECLIA 法测定HBsAg COI 值并不能真实地反
映HBsAg( + ) /HBeAg( + ) /HBcAb( + ) 模式血
清中HBsAg 水平,存在HD - HOOK 效应,这与作
者研究的标本4 和5 的结果相一致; 申群喜等[10]
也发现用ECLIA 法测定HBsAg 存在HD - HOOK
效应并建议为了消除HD - HOOK 效应对HBsAg
检测的影响,需对标本进行1∶ 32 的稀释,作者的结
果也显示标本1∶ 25 后没有再出现HD - HOOK 效
应。但若这样对每个标本都进行预稀释,就失去
仪器自动化的意义,对低值标本也可能造成假阴
性结果; 结果2. 4 提示,用ECLIA 法测定HBeAg
时,没有存在HD - HOOK 效应。这些结果提示研
究者若选择HBsAg( + ) /HBeAg( + ) /HBcAb( + )
模式的患者作为主要的研究对象,由于HBsAg 检
测时会存在HD - HOOK 效应而检测HBeAg 检测
时不存在HD - HOOK 效应,则会得出与作者结果
HBsAg COI 值和HBV DNA 含量两者呈负相关和
HBeAg COI 值和HBV DNA 含量两者呈正相关的
结果。因此,不同作者选取的研究标本中存在HD
- HOOK 效应影响的标本的比例,决定着研究者最
终得到的结论。
综上所述,在反映血清中病毒被抑制的治疗
效果时HBsAg COI 值意义不大,而HBeAg COI 值
较有价值。
参考文献
[1] 田沂,唐晓鹏,杨旭,等. HBV 标志物定量与病毒载量
关系探讨[J]. 第三军医大学学报,2007,29 ( 13) :
1305-1307.
[2] 杨媛,成军,黄燕萍,等. 抗乙型肝炎病毒治疗中病
毒载量的动力学特点[J]. 世界华人消化杂志,
2004, 12( 7) : 1688-1691.
[3] Rodella A,Galli C,Terlenghi I, et a1. Quantitative analysis
of HBsAg, IgM anti - HBc and anti - HBc avidity in
acute and chronic hepatitis B[J]. J Clin Virol, 2006, 37
( 3) : 206-212.
[4] Erhardt A,Reineke U,Blondin D, et a1. Mutations of the
core promoter and response to interferon treatment in
chronic replicative hepatitis B[J]. ( 转22 页)
Journal of Medical Forum Vol. 31 No. 20 October 2010 ·19·


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发表于 2011-8-25 22:46 |只看该作者
好文章!楼主辛苦了。
家贫出孝子,国乱出忠臣,危难之时见真情,
凡已经受过王震宇指导的、和愿意受王震宇指导的网友,在此时此刻竖起捍卫拉米西斯的大旗
签名档表明立场,在学术版,在交流版
版版有投诉,人人枪在手
为早日卸载bigben446而奋斗
为拉米西斯早日如愿而奋斗
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发表于 2011-8-25 23:18 |只看该作者
文章很有价值,但是对我来说有点失望,跟以前认为的有差异!原来DNA和 HBeAg阴转 HBsAg数值未必下降。
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发表于 2011-8-25 23:49 |只看该作者
hong88 发表于 2011-8-25 23:18
文章很有价值,但是对我来说有点失望,跟以前认为的有差异!原来DNA和 HBeAg阴转 HBsAg数值未必下降。 ...

Some scientists believe serum HBsAg quantity is a surrogate marker for transcriptionally active cccDNA. Under suppression by anti-virals, serum hbvdna quantity does not reflect level of cccDNA in infected liver cells. This is because HBsAg and hbvdna are produced by different pathways. See the diagram below:


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谢谢楼主!
我的生命并不仅属于我自己,我要为我所有的亲人、朋友和这个世界上所有的好人,更加珍惜自己的生命。

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发表于 2011-8-26 08:29 |只看该作者
老王的2011拉米攻略已经明显的揭示表抗原e抗原dna随抗病毒时间的相关关系,尤其是表抗原很高时存在检测上的误差。
如果不看老王的2011拉米攻略,单看此贴容易误导乙人。
1.大三阳肝功能正常携带,50-55%,这部分人相对安全,但仅仅是相对,自然转阴时限超长和自然转移率超小。
2.大三阳肝功能异常肝炎,15%,这部分人很不安全,不给予治疗任其发展,硬化率癌变率逐年递增,10年死亡20-25%,20年后剩不下几个人。
3.小三阳肝功能正常携带,30%,这部分安全程度高于大三阳携带,转阴率在这部分人

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发表于 2011-8-26 08:42 |只看该作者
如果“HBeAg COI 值和HBV DNA含量两者呈正相关”,那么如何解释在抗病毒过程中HBV DNA 已经转阴,而HBeAg还是阳性呢?
如果“HBsAg 和HBV DNA 呈负相关”,那么如何解释许多病人的“金牌”(HBsAg 和HBV DNA 均阴转)呢?

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发表于 2011-8-26 08:51 |只看该作者
长期感染乙肝病毒的乙人尤其母婴传播感染的表抗原数值都很高,而目前的检测仪器查血对这类高表抗原往往误差很大。
1.大三阳肝功能正常携带,50-55%,这部分人相对安全,但仅仅是相对,自然转阴时限超长和自然转移率超小。
2.大三阳肝功能异常肝炎,15%,这部分人很不安全,不给予治疗任其发展,硬化率癌变率逐年递增,10年死亡20-25%,20年后剩不下几个人。
3.小三阳肝功能正常携带,30%,这部分安全程度高于大三阳携带,转阴率在这部分人

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发表于 2011-8-26 23:10 |只看该作者
呵呵呵呵,日怒看过这个就不纠结为啥DNA小于20了表面抗原反而升了。
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