ALT持续正常的慢性乙肝病毒感染者病理观察

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ALT持续正常的慢性乙肝病毒感染者病理观察

目前国内、外制定的抗病毒治疗的适应证，均为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高且病毒载量高的患者。ALT是肝细胞膜损伤或细胞溶解坏死时释放入血的一种肝细胞胞浆酶，因此，ALT升高通常认为是肝脏炎症的指示性标记物。现行的慢性乙型肝炎治疗指南都将ALT异常作为抗病毒治疗的重要选择标准，也就是选择那些处于免疫清除期或免疫活动期的HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎患者作为治疗对象。正因为如此，多数临床医师对ALT水平持续正常的慢性HBV感染者不进行常规肝脏肝活组织检查。
实际上，临床医师在日常临床实践时，对慢性HBV感染者是选择抗病毒治疗，还是定期随访，也往往面临着两大决策困难：其一，三分之一处于免疫活动期的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者ALT正常，难以与免疫耐受状态者鉴别；其二，部分处于免疫活动期的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者ALT正常，同样需要与非活动携带状态者鉴别。
国内一项研究分析了139例ALT水平持续正常、可检测到病毒载量的理应只是定期随访而不考虑抗病毒治疗的慢性HBV感染者，发现尽管47.5% ALT水平持续正常的患者肝活检显示组织正常，但是竟然有23.7%的患者存在显著的肝脏组织学改变，甚至其中13例（9.4%）患者已发展到肝硬化阶段。与同期行肝脏活检的135例未曾抗病毒治疗过的ALT异常者比较，ALT水平持续正常者在肝脏炎症坏死分级和肝纤维化分期方面都低于ALT升高者。这与最近3项研究提示12%～43% ALT正常的慢性HBV感染者的肝组织检查有显著纤维化的结论是一致的。
其中一部分ALT水平持续正常者的肝脏显著纤维化改变也许可以凭借随访中遗漏了肝炎急性发作的ALT波动来解释，但是在ALT正常时仍然能发现肝脏显著炎症坏死改变的事实又驳斥了这作为惟一解释的可能性。何况纳入本研究的139例患者都是符合肝穿前至少1年内连续随访3次、每次间隔2个月以上，血清ALT均在正常范围，而且自发现HBV感染起ALT持续正常1～30年不等，中位数也达到了6年。
ALT水平受多种非肝脏独立因素影响，包括性别、年龄、体重指数、吸烟、血脂和血糖代谢异常和锻炼等，因此个体间存在明显差异。加上现行的ALT正常标准制定于1950年，确定ALT正常标准人群中可能包括丙型肝炎患者和非酒精性脂肪肝患者。所以现行标准无法准确评价ALT是否正常。一项前瞻性队列研究表明，尽管同属于正常范围，与ALT水平低于20U/L者相比，ALT水平为20～29U/L者的肝病死亡相对危险性高2.9倍；与ALT水平为30～39U/L者的肝病死亡相对危险性高9.5倍。因此，最近有学者建议将男性ALT正常值上限定为30U/L，女性为19U/L。同样也有研究表明，与ALT＜0.5×ULN患者相比，（0.5～1）×ULN和ALT（1.0～2.0）×ULN患者肝硬化并发症的发生危险率明显增加（P＜0.01）。这可以解释我们研究的发现：与ALT（0～0.75）×ULN亚组相比，ALT（0.76～1.00）×ULN亚组存在更高比例的肝脏显著组织学改变。
另外发现年龄>40岁的持续ALT正常患者发生肝脏显著组织学改变者的比例明显增高，这与这部分患者不太可能还处在免疫耐受期相关。此外，在亚洲和其他地区的B和C基因型患者易发生HBeAg阴性变异株（前C和C启动子变异），这些患者在抗-HBe阳性甚至在ALT正常时，HBV仍可复制活跃。虽然HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的病毒载量往往高于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，但约有三分之一的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者病毒载量持续高于105拷贝/ml。而三分之二的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者和所有的非活性性携带者病毒载量往往持续低于105拷贝/ml，因此也不可能确定一个病毒载量阈值来鉴别是非活动性携带状态还是HBeAg阴性慢性乙型肝炎。因此，这也解释了为什么对于无论ALT正常或异常的慢性HBV感染者，病毒载量、e抗原状态都不能预测其肝脏显著组织学改变。
总而言之，无论病毒载量高低、e抗原状态如何，23.7%的持续ALT正常的慢性HBV感染者存在着显著肝脏组织学改变，这部分患者也应该是抗病毒治疗的适应人群。因此，对可检测到病毒载量的持续ALT正常的慢性HBV感染患者应考虑进行肝脏活检，特别是那些年龄>40岁且（0.76～1）×ULN ALT者。