ALT持续正常的HBeAg阴性的慢性HBV感染者肝脏组织学改变影响

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ALT持续正常的HBeAg阴性的慢性HBV感染者肝脏组织学改变影响因素的研究
背景与目的：HBeAg阴性的患者由于其在慢性乙型肝炎（CHB）患者中所占比例逐年增加、临床预后较差、抗病毒治疗的持续应答率较低、核苷（酸）类似物抗病毒治疗的耐药比率较高等特点而广受国内外肝病专家的关注；另有许多研究报道，在丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）正常的慢性HBV 感染者中，仍存在肝组织学异常或肝病相关死亡率升高。而目前国内外报道的关于慢性HBV 感染者自然史的研究大多是针对慢性乙型肝炎，对于ALT 持续正常（persistentlynormal ALT level，PNAL）的e 抗原阴性的慢性HBV 感染者的临床特征、疾病进展及其影响因素的研究仍然不很清楚。本文旨在通过对其肝脏组织、生化、病毒学等因素的统计与分析，探索其肝脏组织学特点及影响因素，尤其是病毒学因素在其中的作用，为其诊疗计划的实施提供依据。 方法： 1. 选择2003年10月~2008年3月间上海交大医学院附属瑞金医院感染科住院行经皮肝活检的e 抗原阴性患者154例，ALT 异常组56例，PNAL 组98例，后者定义为入组前至少1年内连续3 次以上且每次间隔2 个月以上检测血清ALT均在正常范围，对两组的肝脏组织学特征进行比较。着重讨论PNAL 组中生化、病毒学等因素与显著肝脏病理改变的关系。 2. 选择2005年11月~2008年3月间上海交大医学院附属瑞金医院感染科住院行经皮肝活检、HBV DNA≥103copies/mL 并有血清保留的患者52例，对其进行基础核心启动子（basal core promoter，BCP）、前C区的检测，分析HBV DNA、基因型、BCP 与前C 区突变等病毒指标的相关性，比较其对肝脏病理改变的影响。 结果： 1. PNAL 组中无病理改变的患者占50％以上，但仍有22.4％与17.3％的患者炎症评分≥4、纤维化评分≥3。ALT>0.50×ULN 亚组发生上述病理改变的患者比例均明显高于0.00~0.50×ULN 亚组（36.4％ vs.11.1％，P=0.003；27.3％ vs. 9.3％，P=0.019）；年龄在45岁以上患者HAI≥4 分的比例明显高于≤45岁的患者（33.3％ vs. 13.4％，P=0.027）。 纤维化改变与年龄每增长十岁是HAI≥4 分的独立危险因素（OR=2.584,P=0.000；OR=2.410,P=0.023）；而炎症改变是唯一的F≥3 分的独立危险因素（OR=2.179,P=0.000）。 2. 91.3％PNAL 组患者HBV DNA 可测，其中27.2％ 病毒载量≥105copies/mL。各HBV DNA 水平都可能发生显著的肝脏病理改变，HBVDNA<104copies/mL的患者中有14.9％（7/47）HAI≥4 分、12.8％（6/47）F≥3 分。63.1％的e 抗原阴性患者感染C 基因型病毒，ALT 异常组的感染率明显高于PNAL 组（P=0.003），而在PNAL患者的各组别之间未发现基因型方面的差异。 3. 52例PNAL的HBeAg 阴性的感染者中BCP 区突变占67.3％，前C区突变占59.6％；BCP 与前C 区联合突变组的病毒载量明显高于非联合突变组（4.9 vs. 4.1 log10 copies/mL，P=0.025）。 4.发生前C 区突变的患者中炎症评分≥4的比例高于野毒株感染者（29.1％ vs. 19.1％）；前C 区与BCP 联合突变的患者中HAI≥4 分的比例为32.1％（9/28），高于非联合突变组的16.7％（4/24），但均未显示统计学差异（P 分别为0.415 与0.119）。联合突变组与非联合突变组在F≥3分的患者比例方面无差异（4/28 vs. 3/24，P=1.000）。在前C 区或BCP野毒株的感染者中，HBV DNA 与肝脏的炎症、纤维化改变呈显著正相关（前C 区：r=0.626，P=0.002；r=0.592，P=0.005；BCP：r=0.730，P=0.001；r=0.641，P=0.007）。 5. 40例同时成功检测BCP、前C 区突变与基因型的研究对象中，基因B 型病毒感染者发生前C 区突变的比例高于C 型感染者，但未显示统计学差异（75％ vs. 50％，P=0.102）；前者平均HBV DNA 水平高于后者（5.1vs. 4.3 log10 copies/mL，P=0.046）；在C 型病毒感染者中，前C 区突变亚组的HBV DNA 水平明显高于野毒株亚组（4.9 vs. 3.7 log10copies/mL，P=0.004）。 结论： 1. PNAL的e 抗原阴性的慢性HBV 感染者是一个不均质的群体。ALT 持续正常不表示肝脏无炎症，年龄在45岁以上、ALT>0.50×ULN提示存在显著肝脏病理改变。HBeAg 阴性不代表病毒无复制，即使是低水平复制也应提高警惕，目前仍没有精确的界限来划分携带者与有严重肝脏损害的患者，肝活检在这部分群体中仍占据着十分重要的地位。 2. BCP 与前C 区突变株在PNAL的HBeAg 阴性感染者中占主导地位。联合突变株的复制能力最强，而前C 区突变可能在病毒复制，尤其在C型病毒的复制中起着重要作用。在前C 区或BCP 野毒株的感染者中，HBVDNA 与肝脏的炎症、纤维化改变呈显著正相关。前C 区与BCP 联合突变的研究对象中有相当一部分存在中度/中度以上的肝脏炎症改变，有必要对其进行抗病毒治疗，而前C 区突变可能在上述改变中起着更为主要的作用；未发现病毒变异对肝脏纤维化改变的影响。

作者 杨艳华  
学科专业 内科学(感染病)  
授予学位 硕士  
授予单位 上海交通大学  
导师姓名 谢青周霞秋  





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