抗肝纤维化药物的临床应用

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中华肝脏病杂志：抗肝纤维化药物的临床应用（zt）
中华肝脏病杂志：抗肝纤维化药物的临床应用
北京友谊医院　尤红


肝纤维化是多种慢性肝病的共同病理基础，表现为肝脏细胞外基质合成增多，降解减少。抗肝纤维化的药物治疗主要包括：（1）针对原发病去除致病因素，如抗乙型肝炎、丙型肝炎病毒治疗、抗血吸虫治疗、戒酒等。（2）针对肝纤维化本身的治疗，如通过抑制炎症或脂质过氧化，或者抑制肝星状细胞的增生活化，以及促进胶原降解等。目前已发现了具有抗纤维化作用的药物，其中很多仅在各种动物模型中验证了效果并且探讨了机制。在这里我们重点讨论的是已经在各种临床慢性肝病中应用过的抗纤维化药物，特别是探讨了近5年来进行的临床试验中这些药物的疗效。

一、临床已经应用的抗纤维化药物的疗效

1、皮质类固醇激素：皮质类固醇常被用做各种肝病时的抗炎症药物，但是目前仅在两类慢性肝病时证实有效。一类是自身免疫性肝炎，2004年Czaja等报道87例自身免疫性肝炎患者应用皮质类固醇平均治疗5年的结果，通过对325个肝活组织样本分析提示，53%患者的纤维化积分改善，26%患者纤维化无进展。与以前报道的临床疗效一致。另一类是重症酒精性肝炎特别是对有脑病症状的患者，类固醇短期治疗者存活期延长，但2006年Phillips等报道认为这种对生存率的提高在1年后变得不再显著。

2、秋水仙碱：是一种植物碱类，其机制是通过抑制胶原分泌过程中的微管聚合达到抑制纤维化的目的。从1986年开始报道对原发性胆汁性肝硬化患者的许多生物化学指标有改善，但是没有减轻纤维化。然而1988年Kershenobich等报道了秋水仙碱治疗酒精性肝炎和其他多种肝病纤维化患者的随机双盲临床试验，对100例患者随访了14年，结果表明秋水仙碱不仅可以改善纤维化，还可以显著提高患者生存率。但是此项研究被质疑方法学有问题而没有常规应用于临床。随后进行的多项荟萃分析和2005年Morgan等用秋水仙碱治疗酒精性肝硬化的随机双盲临床试验中，秋水仙碱对于纤维化和生存率均没有明显改善。

3、水飞蓟素：水飞蓟素是植物乳蓟的活性成分，可以有抗脂质过氧化和纤维形成的作用。所有临床研究证实其使用是安全的，但是对抗纤维化的结果不一致。Ferenci等报道在酒精性肝硬化中，水飞蓟素可以降低病死率，早期肝硬化缓解。但Parés等报道200例肝活组织检查或腹腔镜证实有酒精性肝硬化的患者，进行随机双盲安慰剂对照试验，结果却不支持水飞蓟素可以改善酒精性肝硬化患者的生存率。2002年Lucena等其他小样本研究也发现6个月的短期临床治疗仅有抗脂质过氧化等作用。

4.干扰素（干扰素α和干扰素γ）：Poynard等报道四个临床试验的3010例初治的丙型肝炎纤维化患者用干扰素α联合利巴韦林治疗24周，以METAVIR积分减轻最少1期为标准，大多患者的纤维化都比治疗前有所减轻。入组时有肝硬化的患者中，49%有肝硬化逆转。纤维化的减轻与开始的纤维化程度、对病毒应答率、病毒水平与年龄和体重均有关。干扰素γ虽然抗病毒的效果弱于干扰素α，但是可以通过抑制星状细胞的细胞外基质合成等机制产生抗肝纤维化效果。Muir等报道对20例干扰素α治疗无效或不能耐受的丙型肝炎患者，用干扰素γ治疗24周，治疗前后做肝穿刺检查。结果提示应用干扰素γ是安全的，有30%的患者有纤维化改善。Weng等用干扰素γ治疗99例乙型肝炎肝纤维化患者，疗程9个月，通过肝活组织检查，治疗组有63%，对照组有21%的患者肝纤维化有改善。

5、熊去氧胆酸：熊去氧胆酸可以通过稳定细胞膜的细胞保护作用减轻炎症和纤维形成。Poupon等对367例原发性胆汁性肝硬化患者用熊去氧胆酸治疗2年，随机对照研究提示可以减轻纤维化，特别是在开始阶段Ⅰ/Ⅱ期的早期的患者，可以显著改善纤维化的进展。除了原发性胆汁性肝硬化以外，熊去氧胆酸可以减轻儿童的家族性肝内胆汁淤积和囊性纤维化的纤维化形成。Lindor等报道166例非酒精性脂肪性肝炎患者的随机、安慰剂对照研究，随访2年的配对肝活组织检查，提示熊去氧胆酸对肝纤维化，甚至对脂肪肝和炎症坏死均没有改善。Dufour等应用熊去氧胆酸和维生素E联合治疗非酒精性脂肪性肝炎患者的研究，结果提示2年的治疗仅可以改善实验室生物化学指标和脂肪肝程度。

6、多不饱和磷脂酰胆碱：对肝脏炎症和纤维形成中的氧化应激过程进行有效的抗氧化作用。Lieber等报道对789例酒精性肝病患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，观察持续2年时间后，由于没有料想到入选患者的平均每日饮酒量从224g乙醇减少至35g乙醇，结果显示多不饱和磷脂酰胆碱没有比安慰剂更显著地改善纤维化，但是对一些亚组患者多不饱和磷脂酰胆碱可以降低转氨酶和胆红素。

7、白细胞介素（IL）-10：IL-10是抗炎和免疫抑制的细胞因子，通过减少炎症前细胞因子肿瘤坏死因子α和IL-1等减轻炎症反应，并使T细胞向Th2转化。Nelson等报道IL-10治疗抗病毒无效的30例丙型肝炎肝纤维化患者的1年试验中，IL-10可以减轻肝内炎症和纤维化，但是HCV-RNA从治疗开始的12.3mEq/ml增加到38mEq/ml。这使得病毒性肝炎患者长期应用IL-10受到了质疑。

8、氯沙坦：肾素-血管紧张素-醛固酮系统在纤维化形成中有重要作用。其主要的效应因子血管紧张素Ⅱ可以通过诱导转化生长因子β1表达刺激胶原沉积。应用血管紧张素转换酶抑制剂氯沙坦可以观察到肝组织纤维化程度减轻。Yokohama等观察了7例非酒精性脂肪性肝炎合并高血压的患者，口服氯沙坦48周后有4例肝组织学纤维化改善，与丙型肝炎肝硬化后肝移植患者的回顾性试验研究结果相似。

9、吡非尼酮（Pirfenidone）：2005年Azuma报道包括107例肺间质纤维化患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，结果提示患者的氧和能力显著改善，肺功能急性加重频率显著降低，治疗组生存率显著提高。随后在多种肝纤维化动物模型中证实了吡非尼酮可阻断纤维化，表现为病理纤维化评分改善、组织胶原含量降低、α-平滑肌肌动蛋白阳性细胞减少等，同时伴有转化生长因子β1表达下降、促进胶原降解的基质金属蛋白酶表达上调等。2006年Armenda'riz-Borunda等报道应用吡非尼酮（1200mg/d）治疗丙型肝炎肝硬化患者15例的小样本临床研究，疗程12周，治疗前后肝活组织检查比较，53%患者肝脏炎症指数改善，30% Ishak肝纤维化分期降低，60%患者脂肪变性好转。

10、复方牛胎肝提取物：蔡卫民等做了复方牛胎肝提取物片治疗大鼠肝纤维化的实验研究，结果显示：治疗组大鼠死亡数和肝纤维化组织学半定量计分，明显低于对照组。李谦等采用多中心、自身对照研究，观察复方牛胎肝提取物片治疗115例肝纤维化患者的效果，患者口服复方牛胎肝提取物片2片/次，3次/d，治疗24周，治疗前均做肝活组织检查，其中有38例患者在治疗后再次做肝活体组织检查。结果显示：血清肝纤维化标志物透明质酸、层黏连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白，治疗后24周和36周，较治疗前（0周）比较显著降低，差异有统计学意义。肝活组织病理检查显示，治疗后肝组织纤维化分期比治疗前有明显降低（P<0.01）。

二、目前进行的尚未完成的抗纤维化临床试验

除了以上已经报道的临床应用外，还有一些正在进行或准备开展的抗纤维化治疗的试验。在www.clinicaltrials.gov网站，以肝纤维化为搜索，共有189个结果。除外部分抗病毒等针对病因的治疗，以及对肝硬化并发症腹水、肝肾综合征、肝性脑病的治疗外，其中有氯沙坦对丙型肝炎肝纤维化的治疗、氯沙坦对酒精性肝硬化的治疗以及预防肝硬化失代偿、已酮可可碱和维生素E联合对丙型肝炎肝纤维化的治疗、已酮可可碱对肝硬化的治疗、秋水仙碱对儿童肝硬化的治疗、尾加压素Ⅱ对肝硬化的治疗、一氧化氮对肝硬化的血流指标改善等。我们可以期待不久这些试验结果的发表公布。

有两项较大药物公司资助的临床研究计划已经列出，正在准备入组患者。一个是葛兰素史克公司开展的过氧化物酶体增殖物受体γ激动剂GI262570抗肝纤维化研究，已进入Ⅱb期临床试验。该研究的入组患者为HCV基因型1型，Ishak评分2～4分。另外一个是Idun公司的Caspase抑制剂Pf3491390（以前名为IDN-6556）由于可以抑制凋亡和炎症从而减少了小鼠模型的肝纤维化而进行临床验证，现在拟进行Ⅱ期对丙型肝炎肝纤维化和非酒精性脂肪性肝炎的研究。

抗纤维化的领域在近年也不断有新的进展。2007年美国肝病学会年会也有较多内源性大麻素受体在肝纤维化方面的报告，其中作为四个主题报告之一，进行了最新的基础研究报道，此外也不断有应用CB1受体拮抗剂抗纤维化的研究。另外有关干细胞治疗对肝纤维化疗效的报道也不断出现，Stem Cells杂志也在2007年对2项共23例干细胞治疗肝硬化病例进行了述评，尽管干细胞治疗可以改善肝硬化患者的胆红素、白蛋白等指标，改善Child-Pugh积分和减少部分患者的腹水，但是由于治疗患者数量少而且缺乏随机和对照，需要慎重的解释结果和进一步深入的临床研究。  

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