乙肝抗病毒治疗，实话实说

tonychant

乙肝病毒在体内的存在和复制是导致肝炎发生、肝组织病变的始动因素，乙肝病毒抗原与肝细胞膜结合产生出新的抗原，这种抗原促使人体免疫系统产生相应的特异性抗体，刺激杀伤K细胞形成，对肝脏组织进行杀伤和破坏。因此，要阻断肝脏病变的进展和慢性化，必须清除体内的乙肝病毒，只有彻底清除、杀灭所有的乙肝病毒，疾病才能得到彻底治愈。抗病毒治疗是治疗乙肝的最主要和关键环节。这个道理不难理解，乙肝病毒就象来犯入侵之敌，敌人在体内破坏捣乱，最终会带来严重后果，所以应该彻底消灭乙肝病毒，铲除后患。乙肝抗病毒治疗的目的在于：抑制病毒复制，减少传染病；改善肝功能；减少肝组织病变；减少或阻止肝硬化和肝癌的发生。
虽然道理清楚，主攻方向明确，但是目前的实际情况不容乐观，要想把这些微小的病毒（大约20~200纳米）彻底消灭掉，并非易事，乙肝的抗病毒治疗已走过了数十年的历程，先后研究和挖掘了多种抗病毒药物试用于治疗乙肝效果都不甚理想，有的药物体外研究和动物实验都证明可以有效地抑制乙肝病毒，但是用到人体治疗时往往无效，可能由于药物浓度在人体治疗时难以达到体外研究的剂量，同时不少抗病毒药物的神经毒性作用太大，人体无法耐受；有的药物相对安全，但是缺乏足够的抗病毒效力，总之，效果都不好。目前在临床上使用的干扰素和拉米呋啶是较为认可的抗病毒药物，相对安全，没有明显不可逆的毒副作用，抑制病毒的作用显著，但是这两种药物的抗病毒效力却是有限的，也不是完全彻底的，所起的作用是抑制而非杀灭，因此效果往往是暂时的。目前认为，如果病人情况完全符合以上两种药物的适应症，可以使乙肝病毒“大三阳”转为“小三阳”的概率也只有30%~40%。一旦停药，还有相当一部分患者会出现反复。目前乙肝治疗进展最快的就算是核苷类似物了，主要包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定和恩替卡韦四种药物，这四种药物治疗乙肝病毒DNA阳性，可以说立竿见影，多数患者可以在短期内，出现DNA转阴，但是乙肝病毒e抗原与e抗体的血清学转换迟迟不出现，患者只好长期服用，一年、二年、三年------不知道要用多少年，随着时间延长，发生病毒变异耐药的概率也会增加，一旦病毒发生变异耐药，需要换药，更改治疗方案，但是换药后效果不见得良好，后续变异的概率依然较高，反复变异，面临的严重情况是：到最后有可能无药可用，以及变异耐药毒株的扩散。
是什么缘故导致乙肝的抗病毒治疗这样不理想呢？1．病毒多处存在。乙肝病毒为泛嗜性病毒，可在肝脏、胆管上皮细胞、胰腺、淋巴细胞等组织和细胞中存在和复制。抗病毒药物较易清除血中乙肝病毒，而组织细胞中的乙肝病毒不易被清除或清除较晚，因为肝细胞中难以达到清除病毒有效的药物浓度。2．免疫耐受。母婴垂直传播与婴幼儿水平传播为我国乙肝病毒主要感染特点。机体免疫系统发育阶段与乙肝病毒感染相伴随，成熟后误将乙肝病毒认为自身成份而难以发挥排斥清除反应。2．基因整合。幼小时感染乙肝病毒，由于免疫耐受常无感染表现，至成年期发现而开始治疗时，中间往往间隔十余年，乙肝病毒脱氧核糖核酸早已发生多处基因整合。此时治疗即使血清中乙肝病毒多项指标（如“两对半”等）下降或消失，细胞内整合的病毒基因又可在停药后复制、表达造成反跳、复发。3．基因变异。传统认为乙肝病毒e抗原一旦转换为e抗体，即“大三阳”转为“小三阳”，是病毒复制减弱，传染性降低、病情好转的标志，最新研究表明乙肝病毒脱氧核糖核酸检查呈阳性的“小三阳”患者，95%以上存在有乙肝病毒前C区基因突变，这种变异具有的感染特点为：（1）乙肝病毒脱氧核糖核酸检测始终阳性，病毒仍活跃复制、仍有传染性；（2）由于乙肝病毒e抗原不能表达，病毒不易被清除，易致慢性化发展；（3）这种变异对干扰素治疗不敏感，表现为复发率高，远期疗效不佳。4．对于乙肝病毒复制的原始模板—乙肝病毒cccDNA难以清除，cccDNA模板是乙肝病毒复制的源泉和发动机，各种抗病毒药物尚无法作用到cccDNA，只要该模板存在，病毒复制就会死灰复燃。以上所讲的主要是慢性乙肝为何难治的一些客观因素，另外，还有不少的主观因素在很大程度上影响了疗效，如：1、对象选择不合适。许多患者不属于干扰素抗病毒治疗的范围（如慢性病毒携带者、中晚期的肝硬化患者等），却硬性使用干扰素治疗，非但难以取得疗效，反而容易造成不良反应。2、用药方案不正确。一些患者虽然属于抗病毒治疗的范围，但是所选用的抗病毒治疗药物及其剂量、疗程却不正确，临床上也难以奏效，例如，我国乙肝患者对于a-干扰素的合适剂量应为500万至1000万单位，疗程为半年至一年，但是却很少有患者照此进行。3、滥用或乱用药物。有的患者四处求医，今天用西药，明天用中药；名目繁多的虚假肝病广告更让广大患者无所适从。滥用药物的结果只能使实干病本身雪上加霜，后果更惨。
理想的抗病毒药物要求达到抑制乙肝病毒脱氧核糖核酸的合成和清除cccDNA、不发生耐药性以及不须依赖病人自己的免疫活性。目前尚难以达到以上要求，但是未来的努力方向是明确的，现在抗病毒治疗的治疗的动态和进展包括：1.抗乙肝病毒导向治疗:将有效的抗病毒药作"导弹"，利用一定的载体，把"导弹药物"定向运送到肝细胞，以渗入细胞内对乙肝病毒充分发挥药效。如用脂质体干扰素治疗乙肝。脂质体可选用冬虫夏草，以及乙肝表面抗体初步尝试均显一定成效。应用肝细胞受体导向抗病毒药物，实验证明具有良好的抑制乙肝e抗原和乙肝病毒脱氧核糖核酸的作用，并降低了药量数倍，可明显减少抗病毒药的不良反应，为实际应用开辟了新途径。3.消除对乙肝病毒免疫耐受的治疗:采用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗复合制剂治疗慢性乙型肝炎和乙肝表面抗原慢性携带者，发现可激活并增强患者的免疫功能，使免疫功能低下者促发抗体，诱生特异性细胞免疫，从而使多数的患者的乙肝e抗原转阴。3.重组DNA质粒疫苗用于肝炎治疗:1996年国际会议报告应用编码乙肝表面抗原的脱氧核糖核酸质粒给鼠、猩猩作肌内注射，可使实验动物产生快速、强烈、持久的体液和细胞免疫反应。 4.与乙肝病毒相关的基因治疗:（1）核酶:是一种天然存在于人体的核糖核酸酶，目前正试用于抑制基因的表达和病毒的复制，体外实验已证明对乙肝病毒脱氧核糖核酸成了肝病毒核糖核酸有一定抑制作用。（2）反义硫代寡核苷酸:可特异地与肝炎病毒的核糖核酸结合，从而导致病毒核糖核酸翻译停止或降解;现已证明对鸭乙型肝炎模型的治疗有效。（3）干扰蛋白:在细胞内合成干扰蛋白，包括抗体，目的是特异性地千扰病毒蛋白的功能，阻止病毒蛋白的合成。上述大部分治疗方法虽属实验研究阶段，但可使我们看到治疗乙型肝炎的光明前景。