治疗慢性乙肝必须要打“持久战”

tonychant

目前治疗乙肝尚无能够根治性的特效药物问世，治疗的最佳策略是以抗病毒为核心，以抗肝纤维化、免疫调整及保肝护肝等为辅助的联合治疗，基于乙肝病毒的生物特点及慢性肝炎肝脏损害病理情况，决定了乙肝治疗必须循序渐进地打好“持久战”，任何“毕其功于一役”的作法都是不客观的、不可取的。     1.目前尚无根除乙肝病毒的灵丹妙药问世，药物虽多，仅能起到对乙肝病毒的抑制作用，只有长期用药，使病毒长期被抑制、复制环节逐渐被破坏，才有可能彻底清除乙肝病毒。治疗乙肝的目的是：清除病毒抑制肝脏炎症和恢复肝功能，防止进展为肝硬化和减少肝癌发生，其中彻底清除乙肝病毒是治疗的关键，只有乙肝病毒被彻底消灭、清除体内，人体肝脏方能得到长治久安，遗憾的是迄今为止尚无特效的根治乙肝病毒的药物问世，各种抗病毒药物只能起到抑制病毒的作用，要想杀灭病毒，尚难实现。乙肝病毒感染肝细胞后，不完整的双链脱氧核糖核酸进一步形成双链脱氧核糖核酸，进入细胞核，形成cccDNA，它成为复制乙肝病毒的原始模板，以此模板为源泉，不断复制形成新的有感染能力的成熟病毒颗粒释放入血，目前抗病毒药物只能抑制乙肝病毒复制，从而缓解炎症活动，对整合的病毒无作用，对肝细胞核内乙肝病毒cccDNA无作用，一旦停药，cccDNA又重新成为病毒复制的模板。目前抗病毒治疗的策略是从多靶点入手切断乙肝病毒复制途径，如抑制病毒核酸多聚酶、抑制病毒cccDNA的生成、抑制病毒mRNA的生成、结合病毒外壳抗原、整合和清除过多的抗原；另一方面增强机体的免疫功能，如激活NK、LAK细胞、激活抗原特异的B细胞等，改善宿主的抗病毒状态。拉米呋啶是目前较为共认有效的抗病毒药物，该药使用4周便可使乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）水平减少，甚至于阴转，但是短期使用对于乙肝病毒e抗原（HBeAg          ）的阴转没有太大帮助，因此主张使用拉米呋啶应长期坚持，治疗目标是使乙肝病毒脱氧核糖核酸及e抗原都能够阴转。乙肝病毒“潜伏”极深、顽固不化、狡猾善变，针对这样的病毒需要多种药物联合使用，从不同方向和角度，多管齐下，穷追猛打，坚持不懈，方能奏效。乙肝病毒在血清中的半衰期约24小时，每天从肝中释放的病毒约1千亿，乙肝病毒感染肝细胞的半衰期为10—100天，药物疗程太短，不利于有效的抗病毒，应长期联合用药以达到彻底清除病毒的目的。
      2.绝大多数患者机体本身由于免疫麻痹、免疫耐受、基因特点，往往使各项治疗得不到回应，治疗尚需耐心等待时机，只有少数患者处于最佳的治疗时机。我国乙肝病例多来自于家族性垂直传播，具有血缘关系的代代相传的特点，乙肝患者实际在年幼时（有的在母体怀孕时已有宫内感染）既已感染上了乙肝病毒，感染病毒成为慢性病毒携带者，往往是由于基因和种族特点所决定的，基因和种族特点决定乙肝的易感性，也决定了乙肝的长期性，幼小时感染乙肝病毒，机体免疫系统发育和建设不健全，无法识别病毒，乙肝病毒长驱直入，入侵人体肝脏，并且逐渐和肝细胞发生整合，机体高度的免疫耐受状态以及乙肝病毒脱氧核糖核酸和肝细胞发生的多处基因整合，决定了乙肝治疗的困难性和艰巨性，目前有效的抗病毒药物有可能对于血清中的乙肝病毒有清除、消灭作用，但是细胞内整合的病毒基因始终在复制、表达，所以乙肝病毒的反跳、复发极为常见。目前认为乙肝抗病毒治疗的最佳时机是肝脏炎症出现，转氨酶水平升高4—5倍之时，可是对于一亿多乙肝现症感染的患者来说，符合这种情况的人很少，
     3.被乙肝病毒损害的肝组织，需要长时间的修复，方能恢复正常，这项重建“家园”的工作，需要4个月以上的时间。慢性乙肝患者的肝脏组织反复出现炎症反应，肝细胞的损害再所难免，肝细胞可以发生碎屑样坏死，甚至于桥样坏死及纤维间隔形成，此时，即便是使用最为特效的治疗药物，使病变终止，所有这些肝组织的病理改变的修复也需4个月以上的时间方能完成；肝脏虽然具有其他脏器无法比拟的再生和恢复能力，但是，乙肝病毒复制不断的复制，肝脏组织炎症活动难以停止，肝脏组织再生能力再强，也难以赶上肝细胞被破坏的速度，乙肝病毒在血清中的半衰期约24小时，每天从肝中释放的病毒约1千亿，乙肝病毒感染肝细胞的半衰期为10—100天，药物疗程太短，不利于有效的抗病毒，应长期联合用药以达到彻底清除病毒的目的。
     4.慢性乙肝患者往往都伴随不同程度的肝纤维化，抗肝纤维化治疗，就是将长期反复炎症损害造成的广泛纤维化组织逐渐降解、软化，这如同要溶解整个冬天尘封的冰雪，不能一蹴而就。慢性乙肝的整个发展过程与纤维结缔组织的增生有密切关系，随着乙肝慢性化程度的加深，肝内细胞外基质进行性增加，胶原组织大量形成，向肝小叶内伸展，侵入肝实质，在汇管区靠拢，形成纤维间隔，肝血循环被破坏，肝细胞变性坏死，再生肝结节形成，达到肝硬化程度，因此阻断肝纤维化的形成和发展，也是防止病变向肝硬化发展的必然环节，阻止肝脏组织纤维化主要从以下几个方面入手：（1）抑制胶原基因的转录和转译。（2）抑制胶原蛋白转译后的修饰。（3）抑制胶原分泌。（4）抑制前胶原胶原分子的交联。（5）增加胶原降解。逆转肝纤维化成功的标志是：有效控制了炎症反应，抑制介质对肝星状细胞的活化；调控肝星状细胞，减少细胞外基质的基因转录；提高肝组织胶原酶活性及水平，促进胶原组织的溶解和吸收。完成以上各项治疗目标，是一个相当漫长的过程，这就注定了抗肝纤维化治疗不可能一蹴而就，一般的抗纤维化治疗方案，无论是中医中药还是西医西药，一个疗程都在半年以上。
      5.目前正规的治疗方案可以在短期内，将发病状态的异常肝功恢复正常，达到临床治愈水平。但是这种治愈水平往往只是暂时的，由于乙肝病毒没有得到清除，病毒依然潜伏至深，没过多久，病毒复制伴随机体免疫异常，新一轮的炎症活动就会暴发，肝炎的进程呈现出此起彼伏，缓解和恶化交替出现的局面，病变最终向肝硬化方向演变。肝炎活动时，常常表现出血清转氨酶、胆红素升高等肝功异常现象，目前许多种不同的中西药物都可能在教短时间内，将升高的转氨酶、胆红素恢复至正常，如甘利欣、肝炎灵、强力宁等注射液、中药五味子制剂等，降低转氨酶立竿见影；中药制剂茵栀黄注射液、清开灵注射液、苦黄注射液等，降低血清高胆红素也是非常灵验，但是，这一切也只是解决了乙肝治疗的一些表面的问题，对于乙肝的本质问题（抗病毒治疗）没有太大触动，肝功的暂时复常往往孕育着新一轮肝炎活动，乙肝病毒无休止的复制活动，最终会在机体免疫出现紊乱时，唤起新的炎症暴发。治疗乙肝达到临床治愈水平相对较易，而获得彻底治愈极为困难，因此目前有关乙肝的疗效标准，尚没有慢性乙肝彻底治愈的标准。根治乙肝尚需时日。
      综上所述，目前治疗慢性乙肝尚不能依靠“速决战”，需长期不懈地予以“持久战”，力求用一年以上时间的联合治疗，取得较为持久的稳定疗效。




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