ALT升高小于2倍正常值的慢性乙型肝炎患者肝组织学变化的预

StephenW

丙氨酸氨基转移酶上升高小于2倍正常值限的慢性乙型肝炎患者肝组织学变化的预测指标

咸建春  徐洪涛  何义林  沈美龙  陈亚宝  张立新 肖丽  李阳  韩立彬  李浩  陆伦根

http://www.heporg.com/pnews/detail.asp?systemid=2148&ord=37

【摘要】 目的 分析ALT升高小于2倍正常值上限（ULN）的慢性乙型肝炎患者肝组织学改变的相关因素，并探讨各因素对临床抗病毒治疗适应证的指导价值。 方法 选择ALT升高＜2×ULN，且经肝活组织检查的152例慢性乙型肝炎患者。用Spearman相关分析、单因素方差分析、受试者工作特征曲线下面积、Logistic逐步回归等方法分析临床上常规指标与肝脏炎症分级（G）和纤维化分期（S）的相关性及其诊断价值。分析指标包括年龄、总胆红素、直接胆红素、球蛋白、白蛋白、总蛋白、ALT、AST、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、白细胞计数、血小板计数（BPC）和血清HBV DNA载量。 结果 152例患者均有不同程度肝组织学异常，炎症G2、G3及G4者分别为42例（27.6%）、46例（30.3%）和14例（9.2%）；纤维化S2、S3及S4者分别为16例（10.5%）、25例（16.5%）和41例（27.0%）。血清白蛋白、白蛋白/球蛋白比值、BPC、白细胞计数和GGT与明显肝组织炎症（G2～4）及明显纤维化（S2～4）显著相关（P值均＜0.05）。年龄≥40岁组患者明显纤维化与中、重度肝损害者均达70.4%（38/54），高于＜40岁组的44.9%（44/98）和38.8%（38/98），χ2值分别为18.83和9.09，P值均＜0.01。建立Logistic逐步回归方程：预测值P＝1/[（1+e－（9.3625-0.1625×白蛋白水平－0.0234×BPC）]。GGT≥65 U/L判断有无明显肝组织炎症的阳性预测值最高（92.7%），回归方程中预测值≥0.500判断有无明显肝组织炎症的灵敏度最高（83.3%）。 结论 ALT轻度升高的慢性乙型肝炎的患者大部分存在明显的肝脏组织学改变，年龄≥40岁者发生明显肝纤维化与中、重度肝损害的可能性大。GGT及由BPC和白蛋白构成的Logistic回归方程是预测明显肝组织炎症的较好指标。 【关键词】 肝炎，乙型，慢性； 丙氨酸转氨酶； 组织学； 炎症； 预测 Liver histological changes in chronic hepatitis B patients with elevated ALT less than 2×ULN XIAN Jian-chun*, XU Hong-tao, HE Yi-lin, SHEN Mei-long, CHEN Ya-bao, ZHANG Li-xin, XIAO Li, LI Yang, HAN Li-bin, LI Hao, LU Lun-gen. *Department of Liver Disease, Taizhou Peoples Hospital, Taizhou Jiangsu Province 225300, China Email: [email protected] 【Abstract】 Objective To investigate the relevant factors of liver histological changes in chronic hepatitis B (CHB) patients with mildly elevated ALT and to explore the clinical values of these factors on anti-viral treatment. Methods A total of 152 CHB patients with mildly elevated ALT (less than 2×ULN) who underwent liver biopsy were included in the study. Correlations between routine laboratory markers, liver histological inflammation grade and fibrosis stage were statistically assessed by Spearman correlation analysis, one-way ANOVA, area under the curve (AUC) of the receiver operating characteristic curves (ROC) and Logistic regression statistical analysis. Results All patients in the study showed various hepatic histological damages. Among the 152 patients 50 (32.9%) were found with inflammation grade 1 (G1), 42 (27.6%) with G2, 46 (30.3%) with G3 and 14 (9.2%) with G4. 16 patients (10.5%) were found with fibrosis stage 2 (S2), 25 (16.5%) with S3 and 41 (27.0%) with S4. Routine laboratory markers Alb, BPC and WBC were significantly correlated with hepatic histological inflammation grade and fibrosis stage. Marked liver fibrosis and moderate to severe liver damage were significantly higher in patients aged more than 40 years as compared to those less than 40 years of age (P = 0.002, P = 0.010). The regression equation P = 1/[1+e-(9.3625-0.1625Alb-0.0234BPC)] was established with sensitivity and specificity of 83.3% and 65.0%, respectively. Conclusion 67.8% of CHB patients with mildly elevated ALT have significant injury to the liver tissue. CHB patients aged more than 40 years have a significant increase of marked liver fibrosis and moderate to severe liver damage. The regression equation is valuable to predict whether CHB patients need antiviral therapy or not. 【Key words】 Hepatitis B, chronic; Alanine transaminase; Histology; Inflammation; Forecasting 慢性HBV感染者的抗病毒适应证包括ALT≥2倍正常值上限（upper limits of normal，ULN），或ALT＜2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4或炎症坏死≥G2[1-3]。很大一部分ALT轻度异常的患者肝组织损害严重甚至出现了肝硬化，需要对这部分患者进行肝活组织检查[4-6]。肝活组织检查的有创性限制了其应用。我们对152例ALT水平轻度异常且进行过肝脏活组织检查的慢性乙型肝炎患者的肝脏组织学变化进行观察，并试图用Logistic回归等方法筛选出诊断明显肝组织炎症的常用参数或方法。 资料与方法 1．病例选择：病例来自2003年10月-2009年8月住院并经肝脏活组织检查的慢性乙型肝炎患者152例。入选标准：（1）按《慢性乙型肝炎防治指南》标准[3]：有HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg仍阳性和（或）HBV DNA ≥5log10拷贝/ml（HBeAg 阴性者为≥4log10拷贝/ml）；（2）ALT水平轻度异常：肝脏组织学检查前至少3个月内连续随访2次以上，每次间隔1个月以上，ALT水平均在1～2×ULN；（3）患者临床、生物化学及血液学数据均在肝穿刺前3d内采集，且均收集了人口统计学、临床、实验室和病毒学等资料。排除标准：人类免疫缺陷病毒或慢性HCV感染；饮酒量＞30g/d；代谢性或其他类型的肝损害；肝穿刺前半年内已接受过核苷（酸）类药物或干扰素抗病毒治疗；接受过脾切除；肝活检查组织不符合标准。 2．实验室检测：受检对象于肝穿刺前3d内取清晨空腹静脉血检测相关指标。血常规用日本SYSMEX SF-3000全自动五分类血液分析仪计数，肝功能等生物化学指标用罗氏Modular P800全自动生物化学仪检测。HBV血清标志物（包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc IgM和抗-HBc IgG）采用美国雅培试剂检测。HBV DNA采用实时PCR定量检测法（美国ABI公司Prism 7300型荧光定量PCR仪，上海科华HBV DNA定量分析试剂盒）测定，其检测下限是3 log10拷贝/ml。 3. 肝脏病理检查：患者住院后按肝活组织检查术前常规进行检测及肝脏穿刺超声定位，签署知情同意书，合格者在病房床边采用日本TSK 16 G肝穿刺针于呼气末进针取肝脏组织检查，标本长度≥1.5cm，汇管区数量≥6个。标本用10%甲醛溶液固定，制成常规石蜡切片，行苏木素-伊红、网状（Gorden-Sweet法）Masson三色和胶原纤维法染色，光学显微镜多视野观察，按《病毒性肝炎防治方案》[4]中的肝组织病理学诊断标准行炎症分级（G0～4）和纤维化分期（S0～4），并据此将患者分为轻度（G1～2，S0～2）、中度（G3，S1～3）和重度（G4，S2～4）。病理诊断由我院2位高级病理诊断医师独立完成。 4. 统计学方法：建立数据库，各指标数据分别采用均数±标准差（x-±s）或计数（百分比）表示。采用SPSS13.0统计软件进行分析。单变量计量资料采用t检验, 计数资料采用χ2检验,双变量间相关性采用Spearman相关分析；在多变量分析中，采用 Logistic回归筛选与肝脏炎症分级具有独立相关性的指标；单因素方差分析年龄与肝损害程度的关系；P＜0.05为差异有统计学意义。 结 果 1．入选患者一般特征分析：152例患者中，男性140例，女性12例，年龄18～64（37.12±10.31）岁，病程3～156（49.52±42.35）个月，43.31%（61/152）的患者有家族史。HBeAg阴性者占59.87%（91/152），HBV DNA载量为（6.0±1.8）log10拷贝/ml。肝功能指标中，仅ALT、AST和γ-谷氨酰转移酶（GGT）高于正常值，分别为（59.55±12.34）U/L、（46.81±18.21）U/L和（65.24±53.74）U/L。152例患者均有不同程度肝组织学异常，炎症G2、G3及G4者分别为42例（27.6%）、46例（30.3%）和14例（9.2%）；纤维化S2、S3及S4者分别为16例（10.5%）、25例（16.5%）和41例（27.0%）。 2. 常规指标与肝组织炎症分级及纤维化分期的相关性分析：Spearman相关分析结果显示，年龄、总胆红素、直接胆红素、球蛋白、ALT、AST、碱性磷酸酶（ALP）和GGT与炎症分级及纤维化分期呈正相关关系，白细胞计数（WBC）、血小板计数（BPC）和白蛋白与炎症分级及纤维化分期呈负相关关系；总蛋白、血清HBV DNA载量与炎症分级及纤维化分期无明显相关性；GGT与炎症分级及纤维化分期的相关系数（r）高于本组其他指标（表1）。性别与炎症分级及纤维化分期均无明显相关性（χ2值分别为0.168和0.204，P值均＞0.05）；HBeAg状态与纤维化分期有明显相关性（χ2＝0.385，P＜0.01），与炎症分级无明显相关性（χ2＝0.180，P＞0.05）。 3．常规指标与明显肝组织炎症及纤维化的关系：以肝组织炎症分级将本组病例分成轻度炎症（G0～1）和明显炎症（G2～4）两组，以肝组织纤维化分期将本组病例分成轻度纤维化（S0～1）和明显纤维化（S2～4）两组，用单变量分析（Mann-Whitney rank sum test）逐个比较实验室各常规指标在两组间的差异，并以受试者工作特征曲线下面积分别评价单项指标的诊断价值，结果显示，常规指标与明显肝组织炎症（G2～4）、明显纤维化（S2～4）的相关性分析结果类似，有统计学意义的常规指标均是年龄、直接胆红素、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值、AST、ALP、GGT、WBC和BPC，但最具诊断价值的指标是BPC，其次是白蛋白/球蛋白比值、白蛋白和WBC，其余单项常规指标的AUC接近或低于无效诊断的0.500，不能有效区分有无明显肝组织炎症和纤维化，见表2，3。 4．年龄对肝损害程度的影响：年龄≥40岁组患者明显纤维化与中、重度肝损害者均达70.4%（38/54），明显高于＜40岁组的44.9%（44/98）和38.8%（38/98），差异有统计学意义（χ2值分别为18.83和9.09，P值均＜0.01）；年龄≥40岁组明显炎症患者占74.1%（40/54），＜40岁组占63.3%（62/98），两组差异无统计学意义（χ2＝1.84，P＞0.05）。 5．建立回归方程：将单变量分析有差异且对明显肝组织炎症具有诊断价值（AUC＞0.500）的指标纳入回归模型，用Logistic逐步回归筛选具独立相关性的指标，建立最终Logistic回归方程：P=1/[（1+e－（9.3625-0.1625×白蛋白水平－0.0234×BPC）（P为预测值，e为自然对数）。见表4。 6．与明显肝组织炎症及纤维化有显著相关性的指标和最终Logistic回归方程结果诊断效率的比较：选择与肝组织炎症有明显相关性且相关指数最大的指标GGT、与明显肝组织炎症（G2～4）及明显肝纤维化（S2～4）有显著相关性且最具诊断价值的指标BPC、白蛋白/球蛋白比值、Alb、WBC和最终Logistic回归方程的P值为参数，取回归方程中预测值P＝0.500，其他指标以明显炎症组的均数作为诊断明显肝组织炎症的临界值，比较其诊断显著肝组织炎症患者的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值。结果显示，当GGT≥65U/L（约为1.3×ULN）时，诊断明显肝组织炎症的特异度最高，其阳性预测值最大（92.7%）；而当GGT≥65U/L或预测值P≥0.500时，诊断明显肝组织炎症的敏感度最高，其阴性预测值最大，即排除明显肝组织炎症的患者把握最大（82.1%），但与预测值P≥0.500诊断明显肝组织炎症的指标相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。即预测值P<0.500时排除明显肝组织炎症的价值最大，接近80%。见表5和图1。 表5 筛得指标诊断明显肝组织炎症患者的敏感性、 特异性、阳性预测值和阴性预测值比较(n＝152) 指标                     敏感性  特异性 阳性预测值 阴性预测值 血小板计数≤100×109/L    0.500   0.880  0.850     0.478 白蛋白/球蛋白比值≤1.25  0.608   0.900  0.925      0.529 白蛋白≤40g/L           0.451   0.860  0.868      0.434 白细胞计数≤4.0×109/L   0.549   0.920  0.918      0.568 γ-谷氨酰转肽酶≥65U/L   0.500   0.920  0.927     0.472 （约为1.3倍正常值上限） 白蛋白≤40g/L或        0.676    0.820  0.852     0.577 血小板计数≤100×109/L γ-谷氨酰转肽酶≥6U/L  0.917    0.540  0.802     0.750 或预测值(P)≥0.5 预测值(P)≥0.5        0.833    0.700  0.787     0.795

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StephenW

讨论

用于慢性乙型肝炎诊断的项目或方法很多，但只有血常规检查与包括胆红素、蛋白、肝细胞酶及胆管细胞酶代谢的肝功能检测在不同地区、不同级别医院开展普遍，是临床反映肝功能状况常用而经济的常规实验室检查项目。肝组织检查是评价肝脏炎症分级及纤维化分期的金标准，对预后判断、治疗方案的选择及疗效评估等具有重要临床意义。

本研究结果显示，BPC、白蛋白/球蛋白比值、白蛋白、WBC在区别轻度炎症、轻度纤维化和明显炎症、明显纤维化患者中具有临床价值，但多因素回归分析证实，仅靠单项常规指标诊断明显肝组织炎症的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值均较低。由常规指标白蛋白、BPC组成的Logistic回归方程可较准确地筛选出需要抗病毒治疗的患者。年龄≥40岁者发生明显纤维化与中重度肝损害的可能性大，但年龄与肝组织炎症分级无显著相关性，可能与慢性乙型肝炎患者炎症反复发作导致纤维组织在肝脏不断沉积有关。周琨等[7]用Logistic回归等方法分析386例慢性HBV感染患者的常规实验室指标与肝纤维化分期的关系，认为GGT、BPC和白蛋白3个常规指标建立的简单组合S指数[S指数=1000×GGT／(BPC×白蛋白2能较准确而方便地区分存在明显肝纤维化或早期肝硬化的慢性HBV感染患者。本组资料的Spearman相关分析结果显示，GGT与肝组织炎症及纤维化的相关系数高于其他指标，用GGT≥65U/L（约为1.3×ULN）诊断明显肝组织炎症患者的阳性预测值最大，达92.7%，说明GGT、BPC和白蛋白在预测肝组织炎症和纤维化程度方面有较好的一致性与互补性。联合应用GGT与由白蛋白、BPC组成的Logistic回归方程可使一部分患者避免行肝活组织检查及延误治疗。

本研究结果显示，在ALT轻度升高的慢性乙型肝炎患者中，有67.8%（103/152）的患者存在显著的肝脏组织学改变，年龄≥40岁者发生明显纤维化与中、重度肝损害的可能性大，GGT及由BPC和白蛋白构成的Logistic回归方程是反映明显肝组织炎症的较好指标，可以弥补单项指标的不足而作为筛选需要抗病毒治疗患者的重要参考依据，但本回归方程的预测值计算并不方便，是否适合不同原因、更大范围ALT异常患者肝组织损害程度的评估尚不清楚。同时，作为肝外因素的BPC及WBC与慢性肝病相关性的规律及其机制也值得进一步探讨。

参考文献

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中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000,8:324-329.

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桂红莲,谢青,王晖,等.丙氨酸氨基转移酶持续正常的慢性乙型肝炎病毒感染者的肝脏组织学改变.中华肝脏病杂志,2007,15:881-885.

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周琨,郑瑞丹,咸建春,等.从常规指标中建立肝纤维化非创伤性诊断模型.肝脏，2008,13:362-367.

（收稿日期：2010-08-26）

（本文编辑：黄晨）

中华医学会肝脏病杂志版权

0914

好东西。

霜叶

没弄明白说的是什么。

买平安的

霜叶 发表于 2011-8-8 16:02
没弄明白说的是什么。

没人搞的明白。