中药药毒性

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　　毒副作用与一般的副作用不同，是指用药后能导致器官损害、机体功能障
碍，产生新的疾病，甚至导致死亡。

【含有马兜铃酸的药材】

    马兜铃酸为肾毒素，能造成肾小管大量丧失，导致肾衰竭，是典型的“中
草药肾病”，病情严重者需要终身做血液透析或肾移植。马兜铃酸也是潜在的
致癌物质，动物实验表明，食用马兜铃酸会导致淋巴瘤、肾癌、肝癌、胃癌和
肺癌。

    已知或怀疑含有马兜铃酸的药材：马兜铃、关木通、天仙藤、青木香、
广防己、汉中防己、细辛、追风藤、寻骨风、淮通、朱砂莲、三筒管、杜衡、
管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果榄、
金耳环、乌金草等。

    可能与上述药材混用而搀杂马兜铃酸的药材：木通、苦木通、紫木通、
白木通、川木通、预知子、木防己、铁线莲、威灵仙、香防己、白英、白毛藤、
大青木香等。

    含有以上药材的中成药：龙胆泻肝丸、耳聋丸、八正丸（散）、纯阳正气丸、
大黄清胃丸、当归四逆丸（汤）、导赤丸（散）、甘露消毒丹（丸）、排石颗粒、
跌打丸、妇科分清丸、冠心苏合丸、苏合丸、辛荑丸、十香返生丸、济生桔核丸、
止嗽化痰丸、八正合剂、小儿金丹片（丸）、分清五淋丸、安阳精制膏、辛夷丸、
儿童清肺丸、九味羌活丸（颗粒、口服液）、川节茶调丸（散）、小儿咳喘颗粒、
小青龙合剂（颗粒）。

【朱砂】

    主要成分为硫化汞，导致汞中毒，损害中枢神经、肾脏、消化道。

    含朱砂的中成药：一捻金、二十五味松石丸、二十五味珊瑚丸、十香返生丸、
七珍丸（丹）、七厘散、万氏牛黄清心丸、小儿百寿丸、小儿至宝丸、小儿金丹片、
小儿惊风散、小儿清热片、天王补心丸、牙痛一粒丸、牛黄千金散、牛黄抱龙丸、
牛黄清心丸、牛黄镇惊丸、安宫牛黄丸、安宫牛黄散、红灵散、苏合香丸、医痫丸、
补肾益脑片、局方至宝散、纯阳正气丸、抱龙丸、柏子养心丸、胃肠安丸、
香苏正胃丸、保赤散、益元散、梅花点舌丸、琥珀抱龙丸、紫金锭、紫雪、暑症片、
舒肝丸、痧药、避瘟散、人参再造丸、平肝舒络丸、再造丸、复方芦荟胶囊。

【雄黄】

    主要成分为硫化砷，导致砷中毒，损伤神经、血管，并可引起肝、肾、脾及
心肌等实质器官的脂肪变性和坏死和致癌。

    含雄黄的中成药：七珍丸、小儿化毒散、小儿至宝丸、小儿惊风散、
小儿清热片、牙痛一粒丸、牛黄至宝丸、牛黄抱龙丸、牛黄消炎片、牛黄清心丸、
牛黄解毒丸（片）、牛黄镇惊丸、六应丸、安宫牛黄丸（散）、红灵散、医痫丸、
局方至宝散、阿魏化痞膏、纯阳正气丸、珠黄吹喉散、梅花点舌丸、紫金锭、
暑症片、痧药。

【千里光】

    含有不饱和吡咯里西啶类生物碱，会对肝脏造成严重损害，并且是强致癌物质。
也有肾毒性。

    中成药：千柏鼻炎片、感冒消炎片、千喜片。

【柴胡】

    主要成分柴胡皂苷能导致肾上腺肥大、胸腺萎缩，使人体免疫功能降低。有肾
毒性，能损害肾脏。

    中成药：小柴胡片、小柴胡颗粒、柴胡口服液、柴胡舒肝丸、小儿热速清口服液、
午时茶颗粒、牛黄清心丸、气滞胃痛颗粒、龙胆泻肝丸、加味逍遥丸、护肝片、
补中益气丸、乳疾灵颗粒、逍遥丸、消食退热糖浆、通乳颗粒、黄连羊肝丸、得生丸、
清瘟解毒丸、舒肝和胃丸、感冒清热颗粒、鼻渊舒口服液、鼻窦炎口服液、
平肝舒络丸、安坤赞育丸。

【板蓝根】

    长期服用能损害肾脏，并能导致内出血和对造血功能造成损伤。

    中成药： 板蓝根颗粒、二丁颗粒、儿童清肺丸、小儿肺热咳喘口服液、
小儿热速清口服液、小儿清热止咳口服液、小儿感冒茶、小儿感冒颗粒、护肝片、
利咽解毒颗粒、金嗓散结丸、复方鱼腥草片、健民咽喉片、羚羊清肺丸、清开灵口服液、
清热解毒口服液、感冒退热颗粒、清开灵注射液。

【款冬】

    含致癌成分，能导致肝癌。

    中成药：川贝雪梨膏、止咳橘红口服液、止嗽化痰丸、橘红丸。

【蜈蚣】

    主要含有组胺样物质和溶血蛋白质两种类似蜂毒酸的有毒成分。超量中毒有
溶血作用，能引起过敏性休克，少量能兴奋心肌，大量能使心肌麻痹，并能抑制
呼吸中枢等。

    中成药：止痛化癥胶囊、中风回春丸、中风回春片、医痫丸、金蒲胶囊、狼疮丸、
通心络胶囊。

【水蛭】

    含水蛭素，能阻止凝血酶的作用，引起内脏广泛出血。有肾毒性，可导致
肾脏损害。

    中成药：大黄蜇虫丸、血栓心脉宁胶囊、通心络胶囊、清脑降压片、化癥回生片。

【黄连、黄柏】

    含小檗碱（黄连素），孕妇服用可导致新生儿溶血症，儿童服用可引起急性溶血、
严重黄疸。

    中成药：复方黄连素片、黄连上清丸、黄连羊肝丸、一清颗粒、万氏牛黄清心丸、
万应胶囊、万应锭、小儿化毒散、小儿清热片、木香槟榔丸、五福化毒丸、牛黄上清丸、
牛黄上清胶囊、牛黄千金散、左金丸、左金胶囊、石斛夜光丸、戊己丸、芎菊上清丸、
当归龙荟丸、安宫牛黄丸（散）、导赤丸、妇科分清丸、芩连片、拨云退翳丸、
参精止渴丸、驻车丸、枳实导滞丸、栀子金花丸、香连丸（片）、复方仙鹤草肠炎胶囊、
桂龙咳喘宁胶囊、脏连丸、狼疮丸、消渴灵片、清胃黄连丸、葛根芩连丸、蛤蚧定喘丸、
癃清片、人参再造丸、平肝舒络丸、再造丸、二妙丸、九圣散、三妙丸、大补阴丸、
小儿肝炎颗粒、分清五淋丸、功劳去火片、生血丸、白带丸、如意金黄散、固经丸、
知柏地黄丸、河车大造丸、健步丸、清肺抑火丸、颈复康颗粒、鼻炎片、三黄片。

【麻黄】

    能导致高血压、心悸、神经损伤、肌病、中风、精神错乱、记忆力丧失，
可致死。有肝毒性。

    中成药：儿童清肺丸、九分散、千柏鼻炎片、小儿肺热咳喘口服液、小儿咳喘颗粒、
小儿清热止咳口服液、小青龙合剂、小青龙颗粒、止喘灵注射液、止嗽定喘口服液、
风湿马钱片、风湿骨痛胶囊、风寒咳嗽颗粒、防风通圣丸、宝咳宁颗粒、复方川贝精片、
急支糖浆、洋参保肺丸、祛风舒筋丸、通宣理肺丸、清肺消炎丸、蛤蚧定喘丸、舒筋丸、
痧药、疏风定痛丸、鼻炎片、镇咳宁糖浆、鹭鸶咯丸、人参再造丸、再造丸。

【何首乌】

    能导致中毒性肝炎。

    中成药：乙肝宁颗粒、七宝美髯颗粒、儿康宁糖浆、三宝胶囊、天麻首乌片、
心通口服液、再造生血片、血脂宁丸、血脂灵片、产复康颗粒、安神补脑液、
安神胶囊、更年安片、龟鹿补肾丸、养血生发胶囊、首乌丸、脂脉康胶囊、
益气养血口服液、人参再造丸、平肝舒络丸、再造丸。

【大黄】

    会干扰胆红素代谢途径，导致黄疸。能引起肝细胞退行性变化、前列腺上皮
肥大或增生。

    中成药：一捻金、一清颗粒、十一味能消丸、十香止痛丸、十滴水、十滴水软胶囊、
八正合剂、三黄片、大黄清胃丸、大黄蜇虫丸、小儿化毒散、小儿化食丸、
小儿热速清口服液、小儿清热片、木香槟榔丸、止痛紫金丸、止嗽化痰丸、牛黄上清丸、
牛黄上清胶囊、牛黄至宝丸、牛黄消炎片、牛黄解毒丸（片）、分清五淋丸、
六味安消散、当归龙荟丸、竹沥达痰丸、防风通圣丸、如意金黄散、妇科通经丸、
利咽解毒颗粒、利胆排石片、金蒲胶囊、参精止渴丸（降糖丸）、导赤丸、枳实导滞丸、
栀子金花丸、胃肠安丸、胆宁片、柴胡舒肝丸、脂脉康胶囊、狼疮丸、消食退热糖浆、
黄氏响声丸、黄连上清丸、麻仁丸、麻仁润肠丸、痔康片、羚羊清肺丸、清宁丸、
清肺抑火丸、清淋颗粒、跌打活血散、痧药、槟榔四消丸、礞石痰丸、蠲哮片、
人参再造丸、化癥回生片、再造丸。

【泽泻】

    能对实验动物的肝脏和肾脏造成损害。

    中成药：七味都气丸、三宝胶囊、山菊降压片（山楂降压片）、五苓散、
分清五淋丸、六味地黄丸、六味地黄颗粒、龙胆泻肝丸、归芍地黄丸、
冯了性风湿跌打药酒、耳聋左慈丸、血脂灵片、麦味地黄丸、杞菊地黄丸、
更年安片、启脾丸、补肾固齿丸、明目地黄丸、知柏地黄丸、金嗓散结丸、
参茸固本片、枳实导滞丸、前列舒丸、济生肾气丸、桂附地黄丸、消栓通络片、
消栓通络胶囊、锁阳固精丸、癃清片、安坤赞育丸。

【益母草】

    长期使用对肾脏有毒。动物实验表明会刺激与怀孕有关的乳腺癌的增长。

    中成药：八宝坤顺丸、女金丸、加味生化颗粒、再造生血片、产复康颗粒、
参茸白凤丸、得生丸、痛经丸、化癥回生片。

【延胡索】

    长期服用可损害心脏、肾脏。

    中成药：九气拈痛丸、女金丸、元胡止痛片、止痛化癥胶囊、少腹逐瘀丸、
气滞胃痛颗粒、仲景胃灵丸、伤痛宁片、壮骨伸筋胶囊、安中片、安胃片、
妇宝颗粒、妇科十味片、妇科调经片、肠胃宁片、金蒲胶囊、参茸白凤丸、
茴香橘核丸、胃康灵胶囊、胃舒宁颗粒、舒肝丸、猴头健胃灵胶囊、痛经丸、
痛经宝颗粒、化癥回生片、平肝舒络丸、安坤赞育丸。

【槟榔】

    含致癌物质水解槟榔碱。有肾毒性。

    中成药：一捻金、九气拈痛丸、大黄清胃丸、山楂化滞丸、小儿至宝丸、
开胸顺气丸、木香分气丸、木香槟榔丸、化积口服液、四正丸、利胆排石片、国公酒、
金嗓利咽丸、肥儿丸、茴香橘核丸、柴胡舒肝丸、消食退热糖浆、消瘿丸、舒肝和胃丸、
槟榔四消丸、蠲哮片。


【厚朴】

    有肾毒性，可导致肾脏损害。

    中成药：十香止痛丸、开胸顺气丸、木香分气丸、午时茶颗粒、六合定中丸、
四正丸、冯了性风湿跌打药酒、如意金黄散、利胆排石片、抱龙丸、国公酒、
金嗓利咽丸、胃肠安丸、香苏正胃丸、香砂养胃丸、保济丸、柴胡舒肝丸、
消食退热糖浆、麻仁丸、清宁丸、舒肝丸、藿香正气口服液、藿香正气水、
藿香正气软胶囊、平肝舒络丸。

【胖大海】

    有肾毒性，可导致肾脏损害。

    中成药：金果含片、健民咽喉片、黄氏响声丸、清喉利咽颗粒。

【天花粉】

    有肾毒性和肝毒性，可导致肾脏、肝脏损害。

    中成药：儿童清肺丸、小儿化毒散、牛黄消炎片、导赤丸、如意金黄散、利咽解毒颗粒、
拨云退翳丸、乳癖消片、宝咳宁颗粒、栀子金花丸、保济丸、消渴灵片、通乳颗粒、
羚羊清肺丸、清肺抑火丸、清胃黄连丸、清音丸、清瘟解毒丸、解肌宁嗽丸、
鹭鸶咯丸。


【牵牛子】

    牵牛子素损害肾小球基底膜，并可损及神经系统。

    中成药：一捻金、大黄清胃丸、山楂化滞丸、小儿化食丸、开胸顺气丸、
木香槟榔丸、槟榔四消丸。

【穿山甲】

    有肝毒性，可引起肝脏的损害。

    中成药：妇科通经丸、金蒲胶囊、茴香橘核丸、通乳颗粒、再造丸。

【石菖蒲、八角茴香、桂皮、花椒、蜂头茶、七荆介】

均含有毒性成分黄樟醚，可诱发肝癌。

   中成药：儿童清肺丸、天王补心丸、安神补心丸、辛芩颗粒、复方仙鹤草肠炎胶囊、
茴香橘核丸、锁阳固精丸、复方甘草片、拨云退翳丸、化癥回生片。


【川楝子】

    能使心、肝、肾受到不同程度的损害，能导致中毒性肝炎。

    中成药：乙肝宁颗粒、三子散、止痛化癥胶囊、阴虚胃痛颗粒、妇宝颗粒、
乳块消片、茴香橘核丸、舒肝丸。

【黄药子】

    含有毒成分薯蓣皂苷及黄药子萜等，对中枢神经、心脏、肝、肾有毒害作用，
可致中毒性肝炎。

    中成药：金蒲胶囊。

【山慈菇】

    含秋水仙碱，作用与亚砷酸相似，出现类似砷中毒的症状。严重可致死。

    中成药：金蒲胶囊、紫金锭。

【硝石】

   主要成分为硝酸盐，可转化成硝基化合物诱发肝癌。

   中成药：红灵散、纯阳正气丸、紫雪。

【甘遂】

    对粘膜有较强的刺激作用，引起炎症、充血及蠕动增加，并有凝集、溶解红细胞
及麻痹呼吸和血管运动中枢作用。含致癌物质。对肾脏有毒。

    中成药：控涎丸。

【艾叶】

   能损害肝脏、中枢神经、血管，导致中毒性肝炎。

   中成药：艾附暖宫丸、加味生化颗粒、妇科通经丸、参茸保胎丸、化癥回生片、
安坤赞育丸。


【补骨脂】

    大剂量或长期服用对肾脏有毒。大剂量对实验动物的胎儿有不良影响。

    中成药：七宝美髯颗粒、千金止带丸、四神丸、冯了性风湿跌打药酒、再造生血片、
壮骨关节丸、肠胃宁片、补肾益脑片、青娥丸、国公酒、固本咳喘片、茴香橘核丸、
首乌丸、蚕蛾公补片、荷丹片、益肾灵颗粒、锁阳固精丸、强阳保肾丸、安坤赞育丸。

【侧柏叶】

    大剂量或长期服用可致眩晕，恶心，或呕吐。对肾脏有毒。

    中成药：妇宝颗粒、清宁丸。

【苍耳子】

     对肾脏有毒。大剂量可因呼吸，循环或肾功能衰竭而死亡。

     中成药：辛芩颗粒、通窍鼻炎片、鼻炎片、鼻渊舒口服液、鼻窦炎口服液。

【丁香】

    有肾毒性，可导致肾脏损害。

    中成药：二十五味松石丸、二十五味珊瑚丸、十六味冬青丸、十香止痛丸、
十香返生丸、七味广枣丸、八味檀香散、木香分气丸、止痛紫金丸、六应丸、
妙济丸、纯阳正气丸、洁白丸、紫雪、痧药、避瘟散、人参再造丸、中华跌打丸、
化癥回生片、平肝舒络丸、再造丸。

【肉桂】

    过量使用可能会对肾脏有毒，并能引起血尿。

    中成药：十六味冬青丸、十全大补丸、十滴水、十滴水软胶囊、七味葡萄散、
人参养荣丸、女金丸、五苓散、五味清浊散、止痛化癥胶囊、牛黄清心丸、
艾附暖宫丸、仲景胃灵丸、补肾固齿丸、纯阳正气丸、茴香橘核丸、柏子养心丸、
复方皂矾丸、济生肾气丸、桂附地黄丸、桂附理中丸、痛经丸、痛经宝颗粒、
强阳保肾丸、麝香保心丸、人参再造丸、化癥回生片、平肝舒络丸、再造丸。

【巴豆】

    含巴豆油和巴豆毒素，巴豆油有强烈的腐蚀作用和致癌成分，巴豆毒素
能溶解红细胞，并使局部组织发生变性、坏死，从而产生便血、尿血、以致死亡。
有肾毒性，可导致肾脏损害。

    中成药：七珍丸、妇科通经丸、胃肠安丸、保赤散。

【独活】

    有肾毒性，可导致肾脏损害。

    中成药：天麻丸、壮骨关节丸、抱龙丸、国公酒、祛风止痛片、舒筋丸、
舒筋活络酒、疏风定痛丸、中华跌打丸。

【北豆根、番泻叶、虎杖、大戟、金樱根、千斤拔、苦参、昆明山海棠、芦荟、
千年健、使君子】

    以上植物药材有肾毒性，可导致肾脏损害。

    中成药：北豆根片、小儿清热止咳口服液、青果丸、荷丹片、胆宁片、
热炎宁颗粒、控涎丸、三金片、妇科千金片、四味土木香散、金蒲胶囊、
清肺抑火丸、雅叫哈顿散、昆明山海棠片、当归龙荟丸、舒筋丸、疏风定痛丸、
化积口服液、肥儿丸、疳积散。

【海马、红娘子、生蜂蜜、鱼胆、猪胆】

    以上动物药材有肾毒性，可导致肾脏损害。

    中成药：复方皂矾丸、护肝片、胆乐胶囊、脑立清丸、藿胆丸。

【洋金花（曼陀罗）】

    含莨菪碱，对中枢神经系统先兴奋后抑制，具有毒蕈碱样作用，可致死。
有肾毒性，可导致肾脏损害。

    中成药：止喘灵注射液、壮骨伸筋胶囊。

【马钱子】

    含番木鳖碱（士的宁）和马钱子碱，两者均有大毒，主要作用于神经系统。

    中成药：马钱子粉、马钱子散、九分散、风湿马钱片、舒筋丸、疏风定痛丸。

【川乌、草乌】

    全株有大毒，主要有毒成分为乌头碱、次乌头碱，作用于心脏和神经系统。

    中成药：小活络丸、木瓜丸、风湿骨痛胶囊、骨刺消痛片、祛风舒筋丸、
中华跌打丸、二十五味珊瑚丸、三七伤药片、小金丸、五味麝香丸、祛风止痛片。

【商陆】

    含商陆毒素，能损伤胃肠、中枢神经和心脏，导致呼吸循环衰竭，可致死。
有肾毒性。

【斑蝥】

    主要成分为斑蝥素，可从皮肤、胃肠道粘膜吸收，可引起消化道炎症及粘膜
坏死，能导致急性肾衰竭，损伤心肌、肝脏、神经。

【全蝎】

    可引起过敏反应、血尿、糖尿、蛋白尿。

    中成药：七珍丸、小儿至宝丸、小儿惊风散、止痛化癥胶囊、中风回春丸、
牛黄千金散、牛黄抱龙丸、牛黄镇惊丸、风湿马钱片、医痫丸、通心络胶囊、
人参再造丸、再造丸。

【金不换、天芥菜】

    有肝毒性，可引起肝脏的损害。

【七叶一枝花】

   含蚤体苷、蚤休士宁苷及生物碱等，对消化系统、神经系统和心脏均有毒害
作用。

【飞龙掌血】

    主要毒性成分为白屈菜碱、二氢白屈菜红碱等。为神经肌肉毒，对心脏也有
抑制作用，对胃肠粘膜有强烈刺激作用。

【无名异】

    主要成分为二氧化锰，能导致锰中毒。

【茵芋】

    含有茵芋碱、茵芋苷等毒素，引起心肌抑制、痉挛等，舒张血管等，可致死。

【火麻仁】

    含毒蕈素胆碱及酚性成分，作用于中枢神经，引起毒性反应。

    中成药：麻仁丸、麻仁润肠丸。

【附子】

    会对心脏产生损害。

    中成药：天麻丸、四逆汤、附子理中丸、前列舒丸、济生肾气丸、桂附地黄丸、
益肾灵颗粒、人参再造丸、再造丸。

【蟾酥】

    主要成分为强心苷配糖体（蟾蜍毒素），作用于迷走神经及心肌。

    中成药：牙痛一粒丸、牛黄消炎片、六应丸、血栓心脉宁胶囊、灵宝护心丹、
金蒲胶囊、梅花点舌丸、痧药、麝香保心丸。

【冬虫夏草】

    可引起变态反应、皮疹、皮肤瘙痒、月经紊乱或闭经、房室传导阻滞。有肾毒性，
长期服用可能对肾脏有毒。

【薏苡仁】

    能使胸腺萎缩。

    中成药：儿康宁糖浆、参苓白术散、骨刺消痛片、保济丸、前列舒丸。

【野百合】

    对肝脏、肾脏有损害，可致肝、肾坏死。野百合碱能诱发肝癌。

【蓖麻子】

    主要有毒成分为蓖麻毒蛋白，可损害肝、肾，导致致中毒性肝炎。并可凝集和
溶解红细胞及麻痹呼吸、血管运动中枢，导致呼吸、循环衰竭。

【雷公藤】

    能导致肺水肿、中毒性肝炎、肾衰竭。

【苦楝皮】

    能导致中毒性肝炎、肾损伤，可致死。

【白花藤（白花丹）】

    含有毒成分蓝雪素，大剂量或长期服用可能对肾脏有毒。

【矮地茶、八角枫（华木瓜）、荜橙茄、白头翁、臭梧桐、丢了棒（五味藤）、鬼臼、
含羞草、夹竹桃、腊梅根、六轴子、松节、土贝母、土荆芥、土牛膝、望江南子、相思子、
萱草根、油桐子、芫花、皂角剌（皂荚）、钻地风】

    以上植物药材均有肾毒性，可对肾脏造成损害。

【大枫子】

    大剂量长期服用可致失明。对肾脏有毒。

【乌桕】

     其作用与巴豆、牵牛大致相同，对胃肠有强烈的刺激作用，吸收后可导致
中枢神经和末梢神经的麻痹，以及循环系统的衰竭。有肾毒性，可导致肾脏损害。

【鸦胆子】

    鸦胆子毒素可使内脏血管显著扩张、甚至出血，对肝、肾等实质性细胞有
损害作用，使白细胞增多。对中枢神经系统有普遍的抑制作用。

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肝脏是药源性组织损伤的主要靶器官之一。药物进入体循环后，都将被肝脏摄取或被肝脏代谢，因此肝脏特别容易遭受药物损伤。据世界卫生组织统计，药物性肝损害已上升为全球死亡原因的第五位[1]。药物造成的肝损害也是药物从市场撤回、被限制使用或被拒批的最重要的原因，因此也是药物研发和安全监管的一个重点。
      本文就中药、天然药物肝脏毒性的研究现状以及临床前的安全性评价的相关内容和审评中发现的相关问题谈一些认识和思考。

1  正视中药、天然药物的肝毒性
      长期以来，许多人仍存在一种误解，认为中药、天然药物多是天然来源的，不是化学品，因而是安全的，可以放心服用，因此造成了一些误用滥用，临床也出现了许多肝毒性的报道。
      其实古人对中药的毒性及配伍禁忌早有研究，并提出了“十八反”和“十九畏”等中医组方理论。但不在“十八反“，“十九畏”之列的中药配伍后是否出现毒性？是否会使毒性增强？配伍后的毒性机制是什么？目前均对其知之甚少。
      随着中药临床的广泛应用及近代中药毒理学研究的发展，已发现了某些中药对肝脏的毒性。近年来，已报道许多中药具有潜在的肝毒性。据报道[2]，目前已知可致肝损害的中草药有100 多种，中成药有30多种。早在20世纪80年代至90年代末就有人[3]总结了15年间中药引起肝损害的病例报道情况，显示中药引起的肝损害病例占所有药物性肝损害的32%左右。在总结的引起肝损害的疾病分类方面，发现治疗骨关节病、肾脏疾病和皮肤科疾病的中药最易引起肝损害。引起肝损害的中药以雷公藤和黄药子最为常见，且发现治疗银屑病的中药引起肝损害的病理改变多以肝细胞坏死为主，有人还专门针对银屑病适应症的中药致药物性肝损害进行过分析[4]。另有针对近6年来药物性肝损害的文献进行了分析研究[5]，显示肝毒性相关文献报道数量呈逐年递增趋势，表明药物性肝损害正越来越受到临床医生广泛的关注。

2  临床前肝毒性评价的相关内容
      药物肝毒性临床前安全性评价的主要目的是在临床前发现药物可能产生的毒性，并利用这些信息来决定是否进入临床试验阶段，或是否需要在临床试验阶段对药物的肝毒性进行重点监测。临床前安全性评价数据和结果有助于药品审评部门了解药物的安全范围、预测药物在患者人群中使用会带来的影响、分析药物的风险效益、提示或制定临床监控毒副作用的方法等。
      目前肝毒性评价主要是依靠长期毒性试验来实现，当然也可以通过毒理机制的探索以及毒代动力学研究等提供相关信息。在长期毒性试验中，通过选择啮齿类或/ 和非啮齿类动物，观察高于临床试验剂量、不同给药时间下的多项检测指标来评价肝脏毒性。肝损伤的评价一般通过以下方式实现：
2.1  血生化检查
      血生化检查是长期毒性试验中的重要的，且较客观的量化指标检查项目。通过测定血液中以下指标可了解肝脏损伤的性质和程度。
2.1.1 血清酶测定
      急性肝损伤后，常有细胞内酶和其他生物大分子逸出细胞进入血液。这些酶在血中水平高于正常范围，往往是药物具有肝毒性的指标。
      在长期毒性试验中，ALT（丙氨酸氨基转移酶）、AST（天冬氨酸氨基转移酶）、ALP（碱性磷酸酶）和GGTP（γ-谷氨酰转移酶）在常规肝功能评价中都要测定，以判断潜在的肝脏毒性。这些指标可分别表示不同的损伤意义。
      ALT、AST存在于肝细胞内，肝细胞受损伤时，细胞膜结构破坏，通透性改变，即可从细胞内逸出细胞外而进入血循环中，此时血清ALT和AST较正常增高，故血清该酶的升高是反映肝细胞损伤的灵敏指标。ALP升高主要反映胆汁淤积等损伤；GGTP升高主要反映胆汁淤积等损伤，肝损伤也升高；另外，SDH（山梨醇脱氢酶）和OCT（鸟氨酸氨甲酰转移酶）对肝脏也具高度特异性，升高也主要反映肝细胞损伤。
2.1.2  血清白蛋白
      血清中蛋白是在肝脏中合成后分泌入血的。血清白蛋白（Alb）可反映肝脏合成蛋白质的功能。肝细胞损伤，则肝细胞内质网上结合的核糖体合成白蛋白功能发生障碍，Alb会因此减少。
2.1.3  血清胆红素
      肝脏能与血红蛋白分解产物胆红素结合，并分泌这种葡萄糖醛酸苷结合物进入胆汁。结合能力受损时，胆红素在血液中蓄积而出现黄疸。急性肝损伤、胆汁淤积性损伤时，血清胆红素水平升高。因此血清总胆红素（Tbil）可反映肝脏对胆红素的代谢作用。
2.1.4  凝血酶原时间
      肝脏也合成许多凝血因子，肝脏损伤后使它们合成减少可导致凝血时间延长。
2.2  肝脏的组织病理学检查
      肝脏的组织病理学检查是最有价值的，可获得肝损伤区域和损伤性质的直接信息。并可由此做出初步的毒性机制判断，如出现脂肪肝提示药物可能影响肝脏甘油三酯代谢和/或脂蛋白分泌；小叶中央肝细胞坏死可能为影响细胞色素P450生物转化药物产生毒性代谢产物所致，因为通常该酶主要存在于小叶中央细胞。线粒体形态改变作为早期毒性事件，可说明线粒体毒性是导致进一步细胞死亡的重要先兆。但形态学研究不能最终阐明一个药物对肝脏的毒性机制，必须通过其他方法加以论证。
2.3  脏器重量及系数检查
      动物脏器重量以及与占体重的相对重量即脏器系数检查是长期毒性试验不可缺少的项目。如肝脏重量的增加可能预示肝脏发生了水肿或增生，其降低预示可能发生了萎缩。有时脏器重量的改变可能与血清酶学水平的升高或病理改变同时出现，这时对确定受试物的肝毒性具有重要的价值。在判断脏器系数是否具有生物学意义时还应排除体重的影响，若在体重基本无显著改变的情况下，脏器系数的改变也具有重要的参考价值。
      综上，在利用血生化检查结果判断受试物是否具有肝脏毒性的同时，也应充分重视肝脏的组织病理学检查和肝脏重量及系数的检测结果，因为后两项检查不但可以得到评价肝损伤的最直接证据，更重要的是可得到在人体试验中无法得到的信息。

3  中药、天然药物新药研发过程中应关注的肝毒性方面的问题
      以下就申报临床研究的中药、天然药物审评过程中发现的问题及应关注的内容做一简单介绍，以期为中药、天然药物研发的毒理学研究提供一些参考。
3.1  关注文献报道的基础毒理学研究进展
      在新药研发的立项阶段就应充分地收集相关的信息资料，掌握受试物的背景资料。这部分内容不仅仅包括应了解受试物的理化性质、处方组成，还应包括受试物或其处方中各药味的毒理学基础研究信息，以充分认识和评价该受试物研发的合理性。
      如一申报修改工艺的补充申请品种，在立项阶段未关注原工艺品种的上市应用情况特别是不良反应报道情况，因此忽略了其已存在明确肝脏毒性的现状。在设计长毒试验时，又未设计原工艺进行对照，因此在长毒试验中就难以评价出改工艺后对肝脏的毒性是比原工艺增加了还是减轻了，即未能提供改工艺后安全性方面的合理性依据。
      另有一申报临床研究的有效部位制剂，因未关注其所含的主要有效成分已有因肝毒性致死的临床报道，而盲目立项，最终导致两种动物的长毒试验均显示出明确的肝毒性而使研发失败。
      药物研发成功与否部分取决于在研发早期严格淘汰不适合进一步研发的受试物。在中药、天然药物临床前阶段，肝毒性问题是研发失败的主要原因之一，因此，在研发早期尽早发现受试物的潜在肝毒性是毒理学研究的重要问题，必须引起重视。
3.2  关注安全性评价的试验设计
      因许多新的中药、天然药物并没有基础毒理学研究数据或背景资料可供参考，因此在长期毒性试验设计时应进行合理的预试验，以提供正式试验剂量设计的依据。
      在长毒试验方案制定时，原则上既要遵循现行的长期毒性研究技术指导原则，更要注意个案处理，具体品种具体分析。严格意义上讲，原创新药几乎很少有完全一致的安全性实施方案。因为药物组成不同、工艺不同、治疗的适应症领域不同、发挥疗效的作用机制和毒性机制均不同，等等。
      长毒试验设计中经常出现问题的方面是剂量的设计，合理的剂量设计的基础是预试验。其合理的剂量设计是要达到安全性评价的目的，即找出安全剂量、明确中毒剂量、掌握毒性反应的性质及程度，了解毒性机制。当然在长毒试验剂量设计时也应关注药效学剂量和临床拟用量情况，以及安全药理学、急性毒性等其他安全性试验剂量，而不是片面地追求多少倍临床用量。如一申请临床试验的皮肤科外用复方中药新药，因含有明确的细胞增殖抑制作用成分而具有显著的毒性，但在长毒设计时因片面地追求临床拟用量或浓度的倍数关系，导致三个浓度下均出现了明显的毒性反应，如血生化指标中AST、ALP明显增高，Alb明显降低，肝脏重量明显降低，肝脏病理检查有严重肝细胞萎缩的情况，且停药后也未见明显恢复。此外，该品种长毒也出现了其他多脏器的严重损伤。此案例显示长毒试验未找到安全剂量或浓度，因此，设计的失误最终导致安全性评价结果尚不支持进入临床试验。
3.3  关注安全性评价结果的综合分析
      受试物最终是否能进入临床试验，不但应考虑到其毒性是否能被接受，许多情况下必须通过综合评价，权衡利弊，分析风险效益，才能得出最终判断。
      如在临床前安全性评价中发现受试物具有明确肝毒性时，应关注综合评价受试物的风险和效益。若受试物是治疗相对容易或非严重疾病时，或药效学结果提示与已上市同类药物比较无显著优势或特色，或可通过其他相对安全的替代药物可以达到治疗目的时，这时该受试物的风险就大于效益。
      当然有些情况下安全性评价中出现的问题是需要结合工艺进行综合分析的。如一个源于临床经验方的中药复方制剂，在工艺设计时考虑到为了增加有效成分的含量，部分药味采用了超临界萃取工艺，提取了原经验方工艺中所不含有的挥发油及脂溶性成分等。在此情况下，因未考虑到可能引起的安全性方面隐患，在安全性评价中未比较与原工艺的差异，因此导致了在两种动物长毒试验出现明显肝毒性情况下，无法分析是否因工艺不合理所致。从申报资料的长毒试验设计分析，剂量设计过高、处方中所含的个别药味已有肝毒性的报道，均可能是长毒试验失败的一方面的原因，但因未与原工艺进行比较研究，故尚不能排除是否因工艺改变而给安全性带来的影响。
      在分析长毒试验结果时，不应盲目地仅从均值下结论，还应关注标准差的大小，若标准差过大，应重视各个动物的具体试验数据。另外，应关注各项肝功能指标的联系，如血生化指标、肝脏重量和肝脏系数的改变情况、肝脏病理检查结果等。特别是当发现血生化指标或肝脏重量、系数发生改变时，应提示病理检查人员，重点关注肝脏病理检查。在病理检查中要注意取材合理、盲法检查、复核诊断、综合分析和慎重结论。
3.4  关注临床批件中的相关内容
      在分析长期毒性试验结果后，应重视其结果的价值和对临床试验的指导作用。如发现有明确的或潜在的肝毒性时，应在临床试验者手册或临床试验方案中体现。作为临床试验单位，应高度重视临床批件中的临床前安全性评价内容。药品审评部门也会将临床前安全性评价中发现的问题写入批件中，其目的就是要提示临床试验者在试验方案制定时关注和参考，结合临床前动物安全性评价结果进行临床安全性监测的合理设计。
      目前审评中已发现有不重视临床批件的现象，如批件中已明确提出临床期间应关注患者的肝功能，但申报生产时却发现临床试验期间并未引起重视，如对试验期间出现肝功能指标ALT异常增高的患者并未进行动态监测和复查等。

      总之，在正视中药、天然药物肝毒性的同时，应加强临床前的安全性评价，重视安全性试验设计，尽早发现受试物肝毒性的信号。鉴于目前中药毒理学机制研究的不甚深入和系统，因此，动物试验中有严重肝毒性的中药可能考虑到安全性风险较大，毒性机制尚不清楚，一般都不能进入临床试验阶段。当然某些有特殊疗效的适应症用药可能会另行考虑。
      
      药物肝毒性监测的思路和方向应是将药物毒理学研究贯穿于新药立项、临床前安全性评价、临床安全性评价、上市后监督跟踪及再评价的整个过程之中。
  
                                                                                                                                   韩 玲