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徐列明 林庆勋
确诊为药物性肝损伤患者100例的临床资料，中药类占24%，为各种导致肝损伤药物种类之首。林爱金[2]综合了国内1998年至2002年发表的9篇有关药物性肝炎的报道，中药引起的肝损害占30.00%～74.14%不等，而且有逐年上升的趋势。
对中药的肝毒性必须正确认识。以前认为中药是“天然的”不是化学合成的药物，因而没有不良反应，可以放心使用的观点，应当予以纠正。王金荣和徐瑞莲[3]认为，中药引起肝损害的发生率，正以146.7％的速度递增。笔者认为，对中药的肝毒性过于夸大也是不恰当的。中药的肝毒性是客观存在早已有之，近年来中药应用的广泛、不正确的使用而增加了肝损伤的发生率。但主要的可能还是临床医生重视此类问题以后，增加了相关的报道，给人以中药引起肝损害的速度正在飞速进展的感觉。
常用中药有数百种，其组成的复方可能数万种，按用途或化学成分可分为好多种类。现研究报告多将中药算作一类，而将西药分成很多类，比较结果，中药致肝毒性的比例自然名列前茅。以《药物性肝损伤100例临床病理分析》为例[1]，药物性肝损伤患者中中药类占24%，激素类引起者为11%，解热镇痛药及抗风湿类药引起的也为11%，如将各种西药也算作一类，则占肝损伤发生的36%，这还不包括24%原因不明的患者中的一部分。由此可见，某些中药的肝毒性是存在的，但尚不在药物性肝损伤中占主要地位。只要正确选择、恰当应用中药，可以达到安全有效的治疗目标。
1. 可致肝损伤的常用中药：近年来报道的导致肝脏损伤的中药[4-9]，其毒性物质与其含有的生物碱、甙、毒蛋白、萜、内酯以及金属成分有关[10]。如雷公藤含雷公藤碱[11]，黄药子含薯芋皂甙、薯芋毒皂甙，苍耳子含毒蛋白，苦楝、艾叶、决明、贯众等含萜或内酯[12]，砒石(红砒、白砒) 成分为三氧化二砷。
至今临床发现可致肝损伤的常用中药有：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香，川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、桑寄生、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、艾叶、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等。已知临床上可引起肝损伤的中药复方制剂有：壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等。
经动物实验发现可导致肝损伤或诱导肝癌的中药有：四季青、地榆、栀子、五倍子、石榴皮、诃子、石菖蒲、炒小茴香、川椒、炒麦芽、肉桂皮、八角、青木香、木通、硝石等。此外,一些外用中草药误服后也可致不同程度的肝损害：如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。必须指出的是，上述有一些中药的肝毒性尚缺少可靠的临床资料加以证实。而经动物实验证实的肝毒性，又因中毒剂量超出临床常用量数十倍甚至数千倍，不但对临床用药的指导意义不大，反而说明这些中药在临床常规应用是安全的。
2. 中草药造成肝损害的临床表现：中草药所致的肝损伤没有特异性, 其临床表现与常见肝病相似, 病理改变虽也无特异性但表现可呈多样性, 可出现急性肝细胞损害、胆汁淤积、血管损害、慢性肝炎伴纤维化、肝硬化、暴发性肝衰竭或肝脏肿瘤等各种病理变化。停药后, 多数肝脏损害是可逆的。
急性肝损害的常见临床症状为乏力、纳差、厌食、腹胀、恶心呕吐、尿黄、肝区不适等，少数患者可有皮疹、发热；黄疸的出现代表肝细胞损害明显或出现了肝内胆汁淤积；严重者出现肝昏迷、消化道大量出血或伴有肾功能衰竭甚至死亡。慢性患者常有纳差、乏力；肝硬化患者可出现消瘦、腹泻、腹水、脾大与消化道出血等。体征上可有巩膜皮肤黄染、肝脏肿大伴有压痛等。一般来说，急性肝损害、药物过敏反应与剂量过大、肌肉或静脉给药有关；慢性肝损害则多为长期用药引起的药物毒性蓄积所造成。
3.中草药引起肝毒性损害的原因：中草药因素: （1）中草药的化学成分和药理活性非常复杂, 许多植物拥有一套防御系统, 通过合成化学物如生物碱和周期性多肽, 对吃这些植物的动物产生毒性作用而获得自身保护。这些化学物可能直接作用于生物化学靶物,在一定的剂量范围内可供治疗使用,或者可能导致细胞死亡。肝脏作为处理化学物的工厂, 发挥其清除和代谢亲脂性的内源性和外源性化学物的作用,有可能接触到反应性的中间代谢产物，导致损伤。（2）传统上认为“无毒”的中药品种,现代临床却发现其具有肝毒性，如黄药子、天花粉、番泻叶、何首乌等。（3）中草药中同名异物或异名同物的情况不少，可因误认误用而致中毒。如防己有广防己、粉防己等之别，广防己临床报道有肝、肾毒性。（4）药物因产地、种植、采收季节、加工炮制、运输贮存等条件不同, 也可影响其药效和不良反应，如服用大剂量未经炮制的生首乌会导致肝脏的损害。（5）中草药引起的肝毒性损害也与剂型、剂量、配伍和使用方法等有关，如中药栀子常规剂量为3～9g，倘若服用30g甚至更高的剂量，可能会导致肝脏的损伤。
机体因素：（1）因患者自服、误服或迷信某些有毒的中草药、中成药或秘方、偏方；或由于医生或患者缺乏对某些中草药制剂具有潜在的肝毒性的认识, 因而服用中草药剂量过大,或用药时间过长而引起肝损害。（2）因年龄或健康状况不同, 如老人、小儿、体弱、孕产妇及肝肾功能障碍者, 都较易引起中毒反应。（3）少数人因个体差异的原因，在常规剂量也可发生毒性反应；某些人存在遗传性肝脏代谢缺陷的疾病，容易导致药物性的肝损伤；机体对中草药或其代谢产物的特异质反应（idosycracy）和过敏反应, 即通过免疫介导机制损害肝脏。
另外, 由于目前因技术原因对中草药尤其是复方的药代动力学研究甚少, 我们不了解服用一种中草药后可对有关药物代谢酶的活性带来何种影响, 这种影响可能会导致同服的其他药物在体内蓄积或发生代谢转化, 从而对肝脏产生毒性作用。
4. 药物性肝炎的诊断:对中草药所致药物性肝病的诊断, 最重要的是要详细询问患者的病史和服药史。由于缺乏特异性的诊断方法, 所以要考虑在服用中草药、疾病发作（出现肝炎样症状或黄疸，肝脏相关酶学的异常，同时可伴有发热、皮疹等变态反应表现）、停服该药后的反应、以及任何有意(伦理学不允许医生让患者停药后再服相同药物再引起肝损伤来加以验证)或无意的药物再激发的病史之间的时间关系。需要在排除其他肝病, 如各种病毒性肝炎, 酒精性肝病, 非酒精性脂肪肝, 血色病, 自身免疫性肝病和西药所致的肝损伤等后, 才能作出诊断。必要时需做肝穿刺活组织检查。患者多有对其他药物过敏史。
5. 预防与治疗：预防：（1）正确认识中药的肝毒性。（2） 对患者加强宣传教育和指导, 建议患者在医生指导下服用药物，防止或纠正其乱服保健品、民间单偏方或中西药物,此举既可减轻肝脏的代谢负担,又可避免药物对肝脏潜在的毒性损伤。（3）医生在诊疗过程中要尽量避免应用文献已有报道可引起肝损伤的药物, 按照药典规定或推荐的剂量、服法和疗程合理处方用药。（4）应用中草药或中成药治疗的患者一旦发现皮疹、黄疸，应立即停药，并检查肝功能。治疗：（1）一旦发现肝损伤，立即停服任何可疑的药物。（2）卧床休息。（3）给予足够的热量、蛋白质、维生素，可静脉输注高渗葡萄糖以加速药物的排泄。（4）可在辩证施治基础上应用有保肝降酶作用的中药和成药,及时复查肝功能和B超以了解疾病进展和判断疗效。（5）可能的话，根据药物性质给予解毒剂；明显淤胆者可给予熊去氧胆酸或肾上腺皮质激素。 |
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发表于 2011-7-30 12:00
