【关键词】
肝炎，丙型，慢性； 干扰素α； 指南 Peginterferon alpha combined with ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C
XU Yan, WANG Jiang-bin. 【Key words】
Hepatitis C, chronic;
Interferon-alpha;
Guideline 【First author抯 address】
Department of Gastroenterology, China-Japan Union Hospital of
Jilin
University, Changchun, 130033, China Corresponding author: WANG Jiang-bin, Email: zrlwangjb@ medmail.com.cn 2010年，英国国家卫生与临床医疗研究院（NICE）推出了新版的丙型肝炎防治指南，对其2004年版及2006年版丙型肝炎指南进行了修订[1]。NICE建议将聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）α-2a（罗氏公司生产）以及Peg-IFNα-2b（先灵葆雅公司生产）中任意一种联合利巴韦林作为成人慢性丙型肝炎患者的治疗方案，现就其主要内容解读如下。 一、Peg-IFNα-2a抗病毒治疗慢性丙型肝炎 Peg-IFNα-2a被推荐用于血清HCV RNA阳性慢性丙型肝炎患者，包括代偿期肝硬化和（或）合并稳定的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者。首选的治疗方案是Peg-IFNα- 2a联合利巴韦林，但对无法耐受利巴韦林不良反应以及属于利巴韦林禁忌证的患者也可单独应用Peg-IFNα-2a。推荐剂量为180μg，皮下注射，每周1次，并根据患者HCV基因型、基线病毒载量以及抗病毒治疗应答情况选择16、24周或48周疗程。若采用Peg-IFNα-2a单独治疗方案则推荐疗程为48周。 1. 基因1型与4型HCV感染者的疗程：对未获得快速病毒学应答（即4周HCV RNA仍然可测）的基因1型或4型患者，Peg-IFNα-2a联合利巴韦林的疗程为48周。 对于基因1型、基线病毒载量≤800000IU/ml、已获得快速病毒学应答（即4周HCV RNA不可测）并于治疗后24周HCV RNA仍检测不到者，可缩短疗程至24周。 对于基因4型、获得快速病毒学应答并于治疗后24周HCV RNA仍检测不到者，也可缩短疗程至24周。 2. 基因2型与3型HCV感染者的疗程：对获得快速病毒学应答的基因2型或3型患者，Peg-IFNα-2a联合利巴韦林疗程为24周。 对于基因2型或3型、基线病毒载量≤800000IU/ml、获得快速病毒学应答并于治疗后16周HCV RNA仍检测不到者，可缩短疗程至16周。 对于基因5型与6型慢性丙型肝炎患者应进行48周疗程的抗病毒治疗，而对于合并HIV感染者，无论HCV RNA为何种基因型，均推荐48周疗程。 3.初始治疗失败患者的再治疗疗程：对于初始治疗无应答或复发患者再次应用Peg-IFNα-2a联合利巴韦林治疗的疗程应为48周，但对未获得早期病毒学应答（即12周HCV RNA仍然可测）者，则应于治疗12周后中止抗病毒治疗，而采用积极的支持治疗。 对于初始治疗无应答的基因1型患者，再次治疗时应延长疗程至72周。 二、Peg-IFNα-2b抗病毒治疗慢性丙型肝炎 Peg-IFNα-2b同样也被推荐用于血清HCV RNA阳性慢性丙型肝炎患者，也包括代偿期肝硬化和（或）合并稳定的HIV感染者。首选的治疗方案是联合利巴韦林，但对于不能耐受利巴韦林不良反应以及属于利巴韦林禁忌证的患者也可单独应用Peg-IFNα-2b。推荐剂量为1.5μg/kg，皮下注射，每周1次，并应根据患者HCV基因型、基线病毒载量以及抗病毒治疗应答状况选择24周或48周方案。 1. 基因1型与4型HCV感染者的疗程：对已获得早期病毒学应答（即12周HCV RNA不可测）的基因1型或4型患者，Peg-IFNα-2b联合利巴韦林的疗程为48周；未获得早期病毒学应答者一般也很难获得持久病毒学应答，故应考虑于治疗12周后中止抗病毒治疗，而采用积极的支持治疗。 对于基因1型、基线病毒载量＜60000IU/ml、已获得快速病毒学应答并于24周HCV RNA仍检测不到者，也可缩短疗程至24周，但指南强调与48周标准疗程比较，缩短疗程有增加复发的危险性。 2. 基因2型与3型HCV感染者的疗程：对基因2型或3型患者，Peg-IFNα-2b联合利巴韦林的疗程为24周，不建议短于24周。 对于合并HIV感染者，无论其HCV RNA为何种基因型，均推荐48周疗程。 3. 初始治疗失败患者的再治疗方案：对于初始治疗无应答或复发患者，无论HCV RNA为何种基因型，当再次应用Peg-IFNα-2b联合利巴韦林抗病毒治疗并获得早期病毒学应答者，建议疗程为48周；对于未获得早期病毒学应答者，即便治疗至48周也很难获得持久应答，故应在治疗至12周后中止抗病毒治疗，而采用积极的支持治疗。 三、利巴韦林抗病毒治疗慢性丙型肝炎患者的剂量 两种利巴韦林（Copegus，罗氏公司生产；Rebetol，先灵葆雅公司生产）目前均已上市，并均被推荐用于慢性丙型肝炎的抗病毒治疗，但必须与Peg-IFNα-2a或Peg-IFNα-2b联合应用，不能单独使用。 根据体质量不同，利巴韦林推荐剂量为每天800～1400μg，分两次口服。 Copegus给药剂量建议参照HCV基因型，其中基因2型或3型患者，每天800μg；基因1、4、5型或6型患者，每天1000μg（体质量＜75kg）或1200μg（体质量≥75kg）。 四、NICE 2010指南制定抗病毒治疗方案的临床证据 根据Peg-IFNα联合利巴韦林抗病毒治疗慢性丙型肝炎的随机对照试验，指南从缩短疗程、预先不应答以及复发患者的再治疗、HIV和HCV共同感染者的抗病毒治疗等三方面进行临床疗效的评价。NICE 2010指南充分参照了6项随机对照研究。 1. 缩短抗病毒疗程的临床证据：6项随机对照研究中，有4项研究对缩短Peg-IFNα联合利巴韦林治疗基因1型慢性丙型肝炎患者疗程进行了评价，其他2项研究是评价基因2型或3型患者的疗效，但并未有研究评价基因4型患者的疗效。有5项研究观察了对基线病毒载量较低患者的疗效。在所有临床研究中，对照组均采用标准疗程的治疗方案，干扰素的剂量为Peg-IFNα-2a 180μg或Peg-IFNα-2b 1.5μg/kg，皮下注射，每周1次。6项随机对照研究均将持久应答率作为评价疗效的主要指标，其中4项研究将持久应答率定义为治疗结束随访24周血清HCV RNA检测不到，另外2项研究则定义为治疗结束以及随访结束时血清HCV RNA检测不到。6项研究均表明持久应答率多发生在获得快速病毒学应答的患者。其中1项研究将快速病毒学应答定义为抗病毒治疗4周血清HCV RNA≤25IU/ml， 3项研究定义为抗病毒治疗4周血清HCV RNA≤50IU/ml，另外2项研究分别定义为抗病毒治疗4周血清HCV RNA≤600IU/ml以及≤650IU/ml。 基线病毒载量≤800000IU/ml、获得快速病毒学应答的患者，无论其为何种基因型缩短疗程后的持久应答率在5项研究中为84%～96%，与标准48周疗程的持久应答率（83%～100%）比较，差异无统计学意义。但其中1项研究表明缩短疗程后的持久应答率低于48周的应答率。 在2项Peg-IFNα-2a联合利巴韦林抗病毒治疗的研究中，利巴韦林的给药剂量是根据体质量而决定的，而并未按说明书中对基因2型或3型患者采用800μg的固定剂量。因此有专家指出，这2项研究如果不能除外获得较好病毒学应答率是因为加大利巴韦林的剂量，就没有证据能说明对基因2型或3型慢性丙型肝炎患者可缩短疗程。但是通过对接受标准疗程患者与缩短疗程患者的快速病毒学应答率的比较，总体还是认为基因2型或3型患者获得快速病毒学应答的概率明显高于基因1型患者。 2. 无应答及复发慢性丙型肝炎患者再治疗的临床证据：目前尚缺少有关Peg-IFNα（联合或未联合利巴韦林）治疗无应答及复发慢性丙型肝炎患者持久应答率的临床研究证据，因为在各项研究中都是将积极支持治疗组作为对照组，因此，很难客观评价其疗效，而且患者在初始治疗中并没有应用标准治疗方案。 3. 合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗的临床证据：因为无论随机还是非随机的研究，都不可能对合并HIV感染的丙型肝炎患者采用不符合伦理的非抗病毒治疗方案，因此，尚无对照性研究评价Peg-IFNα联合利巴韦林对合并HIV感染慢性丙型肝炎患者的抗病毒疗程。 五、对NICE 2010指南的评价 该指南是根据Peg-IFNα（2a或2b）联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的临床疗效以及成本效益分析的相关数据，同时考虑到慢性丙型肝炎的自然史以及英国的保健服务资源状况而制定的。 有关血清HCV RNA不可测率的定义因不同实验室所采用不同的检测方法以及设定不同的检测阈值而异，检测质量对疗效判断具有重要影响。应尽量采用敏感度高的检测方法，以尽量减少假阴性结果，避免因病毒检测为阴性而错误的缩短疗程，但实际上病毒仍然存在。 NICE 2010指南虽然强调缩短疗程的益处，但并不意味短疗程适合所有人群。在考虑能否缩短疗程时，建议临床医师应充分考虑到所选择的药物（Peg-IFNα-2a或Peg-IFNα-2b）、HCV基因型、基线病毒载量以及患者对治疗的应答状况。 总之，新修订的NICE 2010指南强调了对部分慢性丙型肝炎患者可适当缩短应用Peg-IFNα（2a或2b）联合利巴韦林抗病毒方案的疗程，并认为其疗效与标准治疗方案相似。新的治疗指南可能会被更多的慢性丙型肝炎患者所接受，其可通过更加科学的管理措施实现抗病毒治疗丙型肝炎的目标，减少抗病毒治疗过程中可能出现的不良反应，并最大限度地降低治疗成本，合理利用社会的医疗资源。 参
考
文
献 [1]Amanda Adler. Peginterferon alfa and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C (NICE technology appraisal guidance 200). United Kingdom:National Institute for Health and Clinical Excellence National Institute for Health and Clinical Excellence, 2010(2010-9-22). http://guidance.nice.org.uk/TA200/Guidance/pdf/English. | 
发表于 2011-7-29 11:34
