HBV感染与妊娠相关问题

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2011年05月06日 中国医学论坛报

　　我国每年约有2000万名妊娠妇女分娩，其中约200万是感染乙肝病毒（HBV）的妊娠妇女，她们之中难免会有人因妊娠而致肝炎活动，甚者肝病恶化。妊娠妇女在妊娠晚期发生HBV等肝炎病毒感染的危险是非妊娠妇女的6～9倍。HBV感染不仅威胁胎儿的健康，引起HBV母婴传播，也威胁妊娠妇女的生命安全。对妊娠妇女HBV感染进行监测、预防和治疗是当前研究的热点和难点。　　在今年的欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，以色列拉宾（Rabin）医学中心肝病研究所的拉恩·图尔-卡什帕（Ran Tur-Kaspa）教授就有关病毒性肝炎和妊娠妇女作了专题报告。现整理如下，敬请关注。
　　妊娠妇女感染HBV的危害
　　妊娠期HBV急性感染可致婴儿出生低体重、性早熟，少数急性HBV感染妊娠妇女可能出现急性肝衰竭；高危妊娠妇女如发生妊娠期的慢性HBV感染，易发生肝炎活动。
　　妊娠期HBV急性感染
　　妊娠妇女如发生急性HBV感染，会导致婴儿出生时低体重、性早熟。妊娠晚期感染会增加垂直传播风险，并不增加妊娠妇女死亡危险和胎儿致畸危险。但是，也有少数妊娠妇女可能会出现急性肝衰竭，而采用拉米夫定（LAM）进行抗病毒治疗，能明显改善妊娠期急性HBV感染所致的重型肝炎的转归。
　　妊娠后期感染HBV，即使治愈，也有部分婴儿感染HBV，表明HBV可通过胎盘传播。其机制可能是乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝核心抗原（HBcAg）诱导机体产生特异性免疫应答，攻击受染的胎盘组织，使绒毛发生纤维素样坏死，胎盘屏障受损，通透性增加。
　　急性HBV感染所致的宫内感染发生率约为10%。
　　妊娠期HBV慢性感染
　　HBV慢性感染的妊娠妇女[包括HBV携带者和慢性乙肝（CHB）患者]在妊娠晚期和分娩后近期内可发生HBV DNA载量明显增高，导致肝功能波动。多见于妊娠糖尿病、产前出血、前置胎盘、胎盘早剥及妊娠期<34周的患者。
　　也有少数妊娠妇女分娩后会出现病情加剧，甚至引起急性肝衰竭，且常发生在分娩后的第1个月内。但是治愈后，12.5%～17%的妊娠妇女可以发生HBeAg和乙肝表面抗原（HBsAg）的血清学转换。因此，对于感染HBV的妊娠妇女，在分娩后，应继续观察几个月，以监测病情变化。
　　发生上述情况的可能机制是，慢性HBV感染者在妊娠后，促炎细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）α水平明显增高，全身炎症反应放大，导致早产等产科并发症的发生。而分娩后激素水平快速下降，可诱导HBeAg和HBsAg发生血清学转换，这类似于CHB患者在糖皮质激素治疗撤退后发生的血清学转换。
　　导致HBV传播危险升高的因素
　　对卵泡进行微注射等人工受精技术可传播HBV；羊膜腔穿刺并不增加HBV母婴传播风险；分娩方式与母婴传播无关。
　　卵泡微注射技术对HBV传播的影响
　　有关HBV垂直传播的动物研究显示，给仓鼠卵细胞转染HBV质粒，HBV DNA可在胚胎细胞中表达。这表明HBV可通过卵膜进入卵细胞，并与宿主DNA整合。
　　采用微注射技术将HBV DNA导入小鼠卵巢内，HBV可在妊娠早期的胎盘中整合和复制，并可稳定传播至第10代。
　　这些研究均表明HBV可通过精子卵浆内注射技术（ICSI）等人工授精途径整合入宿主生殖细胞，然后在子代中传播。
　　临床的观察性研究显示，在男性CHB患者中，约40%接受ICSI和38%接受试管受精患者的胎儿感染HBV。50%～100%的HBeAg阳性女性患者的卵细胞或其胎儿感染HBV。而HBeAg阴性的妊娠妇女，该比例则仅为7.7%。
　　还有研究显示，通过ICSI授精的CHB患者，采用精子清洗技术，可减少垂直传播风险，防止将HBV传入卵细胞。
　　影响HBV母婴传播的临床因素
　　对于妊娠CHB，特别是低HBV载量患者，羊膜腔穿刺并不增加HBV母婴传播风险。
　　我国台湾一项超过10年的研究显示，HBeAg阳性妊娠妇女宫内HBV感染率为2.5%，提示宫内感染并非是母婴传播主要方式。HBeAg阳性妊娠妇女、HBV DNA>108 copies/ml、宫内感染和早产是母婴传播的高危因素，分娩方式与母婴传播无关。
　　如何应对妊娠妇女感染HBV
　　现有预防措施尚不能完全预防HBV母婴传播；对高病毒载量妊娠妇女进行抗病毒治疗有助于预防母婴传播。
　　如何预防HBV母婴传播

　　防止HBV母婴传播的建议（见图）是，对所有妊娠妇女均进行HBsAg检测，对HBsAg阳性妊娠妇女，均应对其婴儿注射乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗，且应在出生后12小时内进行。
　　但采用疫苗预防后，仍有>9%新生儿感染HBV。导致疫苗接种失败的原因可能有：母亲高HBV DNA载量，尤其合并人免疫缺陷病毒感染者；父亲HBsAg阳性、HBV变异与人类白细胞抗原等。
　　在妊娠后期，对高HBV DNA载量妊娠妇女，应考虑进行抗病毒治疗，阻断母婴传播。
　　妊娠相关抗病毒治疗
　　替比夫定（LdT）和替诺福韦酯被列为妊娠B级抗病毒药物，LAM、恩替卡韦及阿德福韦酯属于妊娠C级。
　　尽管LAM被列为C级，但却是临床经验和依据最多的药物。妊娠后期使用LAM能有效预防宫内感染和母婴传播。对HBeAg阳性妊娠妇女使用LdT，可减少围产期HBV传播。
　　感染HBV的育龄女性，须将干扰素（IFN）治疗改为核苷（酸）类似物（NA）继续治疗，直至HBV DNA检测不到，且停用IFN至少6个月后方能妊娠。对于接受NA治疗的育龄女性，应在改用安全性高和毒副作用小的NA（LAM、LdT、替诺福韦酯）后再考虑妊娠。
　　妊娠后的管理
　　应加强妊娠后随访，以防肝酶指标骤然升高；推荐母乳喂养，但有关使用NA时是否可进行母乳喂养，目前未见相关报告；婴儿出生9个月时，应检查HBsAg或抗-HBs。
　　(浙江中医药大学附属杭州第六医院 杭州市肝病研究所 施军平)