中欧肝病学院病例讨论：UDCA无应答PBC患者

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2011年05月06日 中国医学论坛报


1例对熊去氧胆酸应答欠佳的PBC患者
　　患者男性，62岁，体检发现丙氨酸氨基转移酶（ALT）60 U/L、天冬氨酸氨基转移酶（AST）52 U/L 、碱性磷酸酶（ALP）221 U/L 、γ谷氨酰基转移酶（GGT）292 U/L，其他未见明显异常。

　　应继续完善的检查？
　　患者以反应胆汁淤积的ALP、GGT升高为主。2009年EASL胆汁淤积性疾病指南给出ALP异常者的诊治流程。结合中国为慢性病毒性肝炎高发国家，首先要进行乙肝五项、丙肝抗体及腹部超声检查，同时完善抗线粒体抗体（AMA）、抗核抗体（ANA）检查，以除外自身免疫性肝病。

　　患者AMA-M2 阳性（>800 RU/ml），ANA 1︰320（胞浆型），球蛋白 42 g/L，IgM 升高（435 mg/dl）， IgG升高（1870 mg/dl），抗-HCV （-），乙肝表面抗原（HBsAg）（-），腹部B超未见明显异常。

　　诊断是否明确？是否应进一步行肝穿刺活检？
　　EASL指南建议：对于其他原因无法解释的ALP升高及AMA和（或）AMA-M2阳性的成年患者，可确诊原发性胆汁性肝硬化（PBC）。肝穿刺活检对于这些患者的诊断并非必须。但是，此患者须进一步行肝穿刺活检，这主要基于以下原因：① PBC多见于中年女性，而此患者为老年男性； ② 尽管AMA是诊断PBC的特异性指标，但AMA阳性也可见于PBC以外的其他疾病。研究发现，126例自身免疫性肝炎（AIH）患者中AMA阳性者15例，经过1~27年随访，这15例患者均表现为典型的AIH，诊断之初及随访过程中肝组织活检均无PBC表现；③ 此患者具有AIH的部分特点，即自身抗体阳性、球蛋白及IgG升高。
　　肝穿刺活检提示：单核细胞浸润，以淋巴细胞为主，并可见小胆管反应性增生，符合PBC病理表现，未见明显AIH改变。

目前诊断及治疗方案？
　　当满足以下3条标准中的2条时应该诊断PBC：①存在胆汁淤积症的生化学证据，主要是ALP升高；② AMA阳性；③组织学上存在非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管毁损的表现。此患者符合上述3条表现，故诊断为PBC。

　　基于循证医学的证据，美国肝病研究学会（AASLD）及EASL均推荐熊去氧胆酸（UDCA）用于PBC的治疗。2009年AASLD指南建议：不管组织学分期如何，对于有肝脏酶学（主要是ALP及GGT）升高的PBC患者，推荐给予UDCA 13～15 mg/（kg·d）口服治疗。2009年EASL指南同样建议：对于PBC患者（包括无症状者），应该给予UDCA 13～15 mg/（kg·d），长期服用。

　　此患者经UDCA治疗1年后，生化指标无改善。

　　患者对UDCA无生化应答的可能原因？
　　原因包括患者用药依从性差；UDCA剂量未达到13～15 mg/（kg·d）的推荐剂量；合并AIH。

　　是否应加用水飞蓟素、甘草酸等“保肝”药物？
　　目前尚无循证医学证据支持“保肝”药用于PBC的治疗。安古洛（Angulo）等对27例UDCA应答欠佳的PBC患者给予水飞蓟素联合UDCA治疗1年，结果发现，治疗后ALP、总胆红素（TBIL）、AST、白蛋白、梅奥（Mayo）风险指数较治疗前均无改善。仅2例出现一过性的胃肠道副作用。因此，尽管水飞蓟素临床应用很安全，但没有证据表明其能使UDCA应答欠佳的PBC患者获益。

　　对UDCA生化应答欠佳患者应如何治疗？
　　处于疾病早期的患者以及对UDCA治疗有较好生化应答的患者，采用UDCA治疗的长期疗效好。
　　是否对UDCA治疗有较好生化应答，需要在治疗后1年评估。较好的生化应答是指，经过UDCA治疗1年后血清胆红素水平≤1 mg/dl（17μmol/L)、ALP≤3倍正常值上限（3×ULN）、AST≤2×ULN（巴黎标准）或血清ALP下降40%或降至正常（巴塞罗那标准）。

　　如何治疗对UDCA生化应答欠佳的患者，目前尚无统一的建议。有一种建议是给予无肝硬化（组织学分期1~3期）患者UDCA联合布地奈德（6~9 mg/d）治疗。其他方法，如加用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、激素等亦未显示出令人信服的证据。因此，临床上亟待探索和研究有效的联合治疗方案。

凄迷

辛苦了，谢谢阿姨