近20年来，丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗已经发生了巨大的变革。聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)联合利巴韦林(RBV)已成为丙型肝炎的标准治疗。目前运用PEG-IFN联合 RBV治疗最大的问题在于其所致的可逆性溶血性贫血，治疗这类贫血的常规策略是使用重组人红细胞生成刺激剂(ESAs)，但在服用ESAs的患者中很难得到SVR率显著提高的证据。自进入直接抗病毒药物(DAA)时代，DAA联合PEG-IFN/RBV治疗在基因I型HCV患者中提高了病毒应答率并缩短了治疗时间。由于PEG-IFN/RBV将仍然是与第一代DAA药物联合治疗HCV的基础，对贫血的处理成为重中之重。 他立韦林(TBV)，最早称为viramidine
，为核苷类似物，是一种能通过腺苷脱氨酶作用转化为RBV的前药，RBV在肝脏中聚集，从而减少了在红细胞中的浓度。一项比较PEG-IFNα-2a（180μg）联合TBV(800、1 200、1 600 mg)与联合RBV(1 000/1 200 mg)的II期试验表明，TBV组与较低的贫血发生率(Hb<10 g/dL)相关，混合基因型人群使用1 200 mg TBV的SVR率为37%，与RBV组的SVR率(44%)相当。随后开展的两个III期临床试验主要是比较viramidine与RBV的安全性及有效性 (ViSER1和ViSER2)。ViSER1试验对972例患者随机分为固定剂量TBV组(600 mg,bid)和基于体重的RBV组(1 000或1 200 mg/d)，并同时给予PEG-IFNα-2b。尽管有证据表明不论联合PEG-IFN
α-2b还是PEG-IFNα-2a，基于体重给药的RBV组都优于固定剂量组，但患者仍被给予固定剂量的TBV。根据意向治疗分析表明TBV组发生贫血的患者数显著少于RBV组(Hb<10 g/dL)，但在SVR率方面，TBV组(37.7%)与基于体重给药的RBV组(52.3%)相比未表现出其非劣效性。然而通过对TBV剂量与体重进行事后回顾性分析表明，在服用TBV剂量大于18 mg/kg的患者有更好的疗效，这就强调了基于体重给药的必要性。在类似的ViSER2研究(962例)中，基于体重的RBV治疗组和固定剂量TBV组的SVR率分别为55%和40%。同样，事后回顾分析表明在高剂量TBV组中疗效得到了提高。服用TBV剂量大于15 mg/kg的患者SVR率达50%，与之相比剂量小于13 mg/kg的患者SVR率只有25%。这些试验表明，固定剂量的TBV能够减少贫血的发生但SVR率略低。此外，RBV组发生疲劳、中性粒细胞减少和发热概率较高，而TBV组发生腹泻的概率较高。ViSER2研究还表明，与RBV相比，TBV在发生不良反应时减量和停药都较少。 Poordad等在近期Hepatology上报道了基因I型HCV初治患者接受基于体重的TBV或RBV治疗的SVR率。在美国进行的随机、对照、开放、平行IIb期临床试验中，278例基因I型HCV初治受试者被随机分为TBV组(每日20,25,30 mg/kg)和RBV组(800～1 400 mg)，并联合PEG-IFNα-2b治疗48周。这个试验中总体病毒学应答率较低(27%～28%)，尽管20%的非裔美国人和进展期肝纤维化的患者能够解释试验的低SVR率。如果能够知道这些治疗人群的IL-28基因型将更有意义，因为受试者中IL-28为CT或TT基因型的流行率可能较高，这也可能部分解释低SVR率的原因。 尽管SVR率在组间未见差异，但与RBV相似，随着TBV剂量逐步增加，复发率也逐渐降低。在整个48周的治疗中，TBV组有较低的贫血发生率，并且低剂量TBV组(20和25 mg/kg)的累积贫血发生率显著低于RBV；但TBV增加到30 mg/kg时，贫血发生率仅是在数值上低于RBV组，两组间却无统计学意义；这表明高剂量的TBV可导致与RBV相似的贫血等不良反应发生率。药代动力学分析发现这与RBV的血药浓度有关。并且在维持RBV剂量最严格的前12周治疗中，TBV组的贫血发生率(7%～15%)显著低于RBV组(24%)，尽管这个差异在临床上有可比性，但是TBV组的SVR率并不优于RBV组。即使TBV组中需要减量的患者(13%～28%)较RBV组少(32%)，但本研究中因贫血而退出试验的比率在两组中并没有区别；这可能是由于相对少的样本量所致。TBV组较RBV组似乎有更高的腹泻发生率，这可能很有意义，因为DAA与一些胃肠道不良反应有关，DAA与其他药物联用时的不良事件会限制多种药物联合使用的疗效。另外，在TBV组中失眠的发生更频繁，尽管此不良事件无统计学意义。20 mg/kg TBV组与较高剂量的TBV和RBV组相比，SVR率并无区别，但20 mg/kg TBV组减量发生率明显偏低。因此，20 mg/kg的剂量可能需要在未来的DAA药物开发中进一步研究。 未来TBV研究需要做什么？由于RBV的减量或停药与病毒学突破和耐药有关，TBV可能在对RBV相关贫血敏感的人群中有一席之地。理想的研究可以比较DAA/PEG-IFN与TBV或RBV的联用，如果TBV与DAA/PEG-IFN联用能显示出同样或更好的疗效，并降低贫血的发生率，那么TBV将成为临床治疗中受欢迎的HCV药物。 （原文参见：Kwo PY, Vinayek R. The next step for taribavirin. Hepatology, 2010, 52: 1185-1188.）
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发表于 2011-7-13 10:55
与病魔抗争到底