晚期肝细胞癌系统化疗的新进展

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南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵 杨朝旭


一年一度的ASCO年会无疑已成为当今世界最为重要的肿瘤学术大会之一，逾4万人的参会规模再次验证了ASCO年会的翘楚地位。恰在我们细细回味本届盛会之际，Best of ASCO（BOA） 2010 China又于7月2~4日如约而至。

            

如果说去年BOA首次登陆中国，不但弥补了众多中国医生亲临现场学习的夙愿，也因紧凑的日程安排使参会代表不出厅堂而洞悉全球肿瘤进展的精华；那么今年BOA的之于南京，既继承了上届盛会的精华展现、点面俱到、深入解读的特色，同时又进行了创新，今年特别增设了“Current Standard Practice after ASCO 2010”这一重要环节，国内外专家共同对高发肿瘤给予重点综述与展望，旨在使与会者深入掌握未来的学术发展动态。



概述：高发肿瘤  严重威胁

            

肝细胞癌（HCC）是临床上最常见的恶性肿瘤之一，在全球恶性肿瘤发病率中排在第6位并且逐年升高，高发于中国、非洲东南部、东南亚和地中海沿岸；死亡率位居恶性肿瘤的第3位。2007年的数据显示，全球HCC的发病人数超过71万，预计目前已经达到80万，严重威胁了人们的健康。在我国，HCC发病人数达到全球的55%，死亡人数占50%；多见于东南沿海地区。

   

HCC的发病主要与HBV或HCV的流行密切相关；HBV或HCV流行区域，往往是HCC的高发区域。以HCC发病率较低的北美地区为例，Altekruse等报告，在过去的30年内，美国HCC的发病率增加了近3倍。这一方面与HBV和HCV感染发病的增加相关，另一方面可能与人口的迁移等因素有关。



HCC是一种高度侵袭性疾病，发病隐匿，早期症状不典型，进展迅速，确诊时许多患者（特别是亚洲的患者，由于经济卫生条件相对较差）往往已至中晚期，无法接受手术或介入治疗，而以支持治疗和某些系统化疗为主的姑息治疗手段。既往研究显示，西方国家单纯接受支持治疗的HCC患者的生存期为6~9个月，而亚太区HCC更为凶险，患者生存期更短，仅仅3~4个月。这一生存期的区别可能与HCC患者的病因的不同相关。一般认为，东、西方国家HCC的异质性显著。西方国家以HCV感染为主，其次是酗酒；而中国则以HBV感染为主，其次为水污染（蓝绿藻类毒素），再次为饮用烈性酒、黄曲霉毒素污染等。所以，许多学者认为东、西方国家的HCC实际上为两种疾病，因此在临床研究时要区别对待。



困境：化疗常用  效果很差

            

晚期HCC治疗策略包括系统治疗、支持对症治疗和急救治疗等。系统治疗十分重要，包括激素治疗，系统化疗，分子靶向治疗和传统医药治疗等，其主要目的为缩小肿瘤、改善相关症状、提高生活质量以及延长生存期等。研究已经表明激素治疗不能够改善生存。系统化疗（全身化疗）是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式。作为临床常用的治疗手段，系统化疗可以改善某些晚期HCC患者的症状和生活质量，但至本届ASCO年会前，尚没有标准的治疗药物或方案，也没有高级别的循证医学证据表明具有生存获益。

            

过去认为，晚期HCC对细胞毒类化疗药物高度耐药。文献报告系统化疗的单药或联合化疗的客观有效率（RR）均较低，且波动性大（0~25%）；不能延长总生存期（OS），没有能够改善5年生存率超过5%的方案。一般认为，影响HCC系统性化疗疗效的因素主要有两点，一是HCC存在着原发性耐药，如多药耐药基因的高表达等；二是绝大多数的HCC发生在已存在肝脏疾病的基础上，肝功能已有损害，使得药物的代谢存在障碍，常常导致腹水、胆红素升高以及门静脉高压，这些因素相互夹杂，往往影响药物的吸收、代谢和作用，明显限制最适给药剂量，因此疗效很差，也常常陷于无药可用的困境。



早年研究：徒劳无功  停滞不前

            

多年来，世界各国学者进行了大量的晚期HCC化疗Ⅰ~Ⅲ期临床试验，包括单药多柔比星（DOX）、顺铂（PDD）、5-氟脲嘧啶（5-FU）和 诺拉曲特（Nolatrexed ）等，还有联合方案：PIAF方案、EADM+PDD+UFT/LV 方案等，RR普遍较低，一般不足10%~20%，且没有生存获益；同时往往存在严重的毒副反应，此外还可以激活HBV或 HCV，导致病毒重新复制；因此这些研究都是以失败而告终。

            

比如，1985年，Sciarrino等报告，采用DOX治疗了109例HCC患者，CR率为1%，PR率为9%，但是1年生存率仅13%。其他联合用药，如DOX联合米托蒽醌（Mx）、优福定（UFT）以及PDD等，但总体RR率都较低，生存获益不明显。系统化疗对晚期HCC到底是否有益，只有1988年Lai等的一项研究给出了支持的证据。应用DOX单药（60例）与支持治疗（46例）相比较，中位OS分别为10.6周和7.5周（P=0.036）；DOX组中有8.3%的患者肿瘤缩小超过25%，但PR率仅3.3%，且DOX组的毒副反应明显，高达25%的患者死于化疗并发症，主要是心脏毒性和感染，故作者认为与支持治疗相比，DOX治疗晚期HCC仅有微弱优势，但是毒性显著。另外1998年Chio等报告了一项类似的研究，DOX单药与联合化疗相比，患者的OS分别为14.4周和6.5周， DOX单药反而较好。

            

除了上述Ⅱ期研究之外，已有一些Ⅲ期临床研究。2005年，Posey等报告的随机、对照的Ⅲ期研究显示，新药T138067与DOX的疗效没有差异。同年，香港学者Yeo等报告了DOX对比PIAF方案的研究，结果显示两组的RR率分别为10.5%和20.9%，但OS却没有统计学差异，即缓解率提高并未转化为生存获益，可能与PIAF方案联合化疗的毒性过大相关。2007年，Robert等报告了新药诺拉曲特对比DOX的研究结果，共入组445例患者，其中诺拉曲特组191例患者的mOS为22.3周，而DOX组178例为32.3周（P=0.0068），诺拉曲特反而减少生存时间。

            

对于上述Ⅰ~Ⅲ化疗的临床研究的失败，我们认为原因很多。

            

首先是这些研究设计上的问题，比如对某些重要因素没有重视，未采用分层策略，如HBV和HCV、国家和地区、血管侵犯和肝外病变、肝功能状况（Child-Pugh评分）、肝硬化或肝纤维化状况、BCLC分级以及体能状态（PS）评分等。

            

其次是基线因素不均衡，使结果评价复杂化，包括种族（遗传背景）和发病原因的差异、纳入伴有基础疾病或合并症的患者，特别是肝脏疾病等，所以入组患者极不均一，严重影响了试验的质量；再者，受到当时医学科学发展慢、研究水平低和客观条件差等诸多因素的限制。



近期研究：进步明显  启迪许多



DOX、PDD和5-FU是过去HCC系统化疗时最常用的三种药物。其中PDD对控制肝脏肿瘤病灶具有重要的作用，但毒性严重，包括耳毒性、肝肾毒性和消化道毒性等，这在很大程度上限制了临床应用，并且抵消了其有效性和生存获益。DOX常常被当作“一线”化疗药物和临床研究“约定俗成”的对照药，可是其RR从0~15%不等，波动性大；mOS仅4个月；具有中等疗效，可获得最低限度的生存改善，但心脏毒性明显。5-FU是消化系统恶性肿瘤的基本药物，是第一个用于HCC系统性化疗的药物，但早期5-FU单药治疗的疗效差。往往与其他药物联合使用，其疗效十分有限，一般不单独应用。因此，可以说上述三大药物的毒性作用影响了其应用和获益。

            

奥沙利铂（OXA）是第三代铂类药物，治疗胃肠道肿瘤疗效确切，且毒副反应较少，备受关注。2002年起，国内、外学者就陆续进行了OXA单药或联合方案治疗晚期肝癌的初步临床研究和实践探索，并且见诸报端。

            

如2004年ASCO年会上，美国学者Yen报道了一项OXA治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床试验的初步结果，2005年ASCO年会上，又公布了更新后的试验数据；最终结果于2008年发表在《J Clin Oncol》杂志上。该研究自2002年11月~2006年2月入组36例晚期肝癌患者。入组标准：既往可接受≤2次的系统化疗、可行局部放疗及化疗栓塞、无水酒精注射等介入治疗。治疗方案：OXA 100 mg/m2 ，iv. d1、d15，q28d；根据RECIST 1.0标准评价疗效。可评价患者36例，获得PR 1例，SD16例，疾病控制率（DCR）达到47%；仅19例PD或死亡；mPFS为2个月，mOS为6个月，6个月OS率为55%。其中，有1例患者最初获得CR，但因为不可耐受的神经毒性反应在治疗9个周期后退出了研究，而未纳入评价。3/4级毒性： 一过性转氨酶升高8例、疲乏4例。因此，OXA单药治疗晚期肝癌有效；对于一般状况较好者，OXA与其他具有抗肿瘤药物联用可能效果更佳。

            

2002年，法国学者Jerome Alexandre报告了一项OXA联合托泊替康（TPT）治疗晚期HCC的探索性小样本临床试验结果。这是可以检索到的最早的有关OXA治疗晚期肝癌的临床研究。研究于1997年10月~2003年5月共入组13例晚期HCC患者。入组标准：要求患者WHO体能状态评分＜3，其余无特殊；共治疗了10例晚期肝癌患者。化疗方案：OXA 85 mg/m2 iv d1；CF 200 mg/m2 iv d1、d2； 5-FU 400 mg/m2，Bolus iv d1、d2；5-FU 600 mg/m2，civ 22h，d1、d2，q2w重复；3个周期后参照RECIST标准全面评价。结果显示，10例共完成38个周期的化疗， 8例可以评价，获得PR 1例（12.5％），SD 4例（50％），RR为12.5%；而DCR为62.5%；PD 3例（37.5％）；mTTP为2.4个月（1.3~5.6个月）。毒副反应：白细胞减少者共6例、14人次（36.8％），其中Ⅰ度下降者7人次，Ⅱ度者6人次，Ⅲ度者1人次；全组病例未出现喉痉挛等急性神经毒性。初步结论显示，以OXA为主的FOLFOX 4方案静脉化疗对于中国HCC患者的疗效较好，安全性高，且不良反应较轻，易于耐受，值得进一步研究试用。在上述探索性研究的基础上，秦叔逵等随继又开展了一项开放、单臂FOLFOX 4方案治疗晚期肝癌的多中心Ⅱ期临床研究，并在2006年ASCO年会上公布。研究于2004年07月~2005年09月，共纳入27例晚期原发性肝癌患者；同样采用FOLFOX 4方案，q2w重复；治疗3个周期后，参照RECIST 1.0标准进行全面评价。结果显示，26例可以评价。RR 为19.2% （5/26例；1例CR和4例PR），DCR 为57.7% （15/26例；包括10例SD），TTP 为2个月，5例有效患者有4例为HCC，1例为胆管细胞癌；毒性反应:共出现3/4级11例次，包括中性粒细胞减少5例次，白细胞减少3例次，血小板减少、感染和肝功能异常各1例次；其中感染事件与化疗药物无关；神经毒性较轻微（2例轻度，3例中度）。可见，FOLFOX4方案治疗晚期原发性肝癌效果确切，安全性好，初步研究数据令人振奋，尤其是对晚期HCC显示出了良好的效果，有必要进行大规模的研究。其他还有Ⅱ期研究采用GEMOX和XELOX治疗晚期HCC也已经取得了令人振奋的结果。

            

在上述一系列临床研究的鼓舞和启发下，同时也吸取了OXA方案治疗胃肠道肠的优良经验，由中国学者牵头组织，于2006年开始了一项Ⅲ期国际临床研究，即EACH研究，吹响了围剿晚期HCC的新号角。



EACH研究：石破天惊  新的里程碑

   

EACH研究为一项亚洲范围的开放性、多中心、随机对照和国际Ⅲ期临床研究。从中国大陆和台湾地区、韩国、泰国共入组371例局部晚期/转移性HCC患者，其病灶均不可完全切除或接受局部治疗。其中，中国大陆的病例占70%、韩国占14%、泰国占11%和中国台湾占5%。入组标准，晚期/不可切除的HCC，至少存在一处可测量病灶（普通CT≥2 cm，螺旋CT或MRI ≥1 cm），未经手术之外的治疗或介入等局部治疗后进展，器官和骨髓功能正常，肝功能Child Pugh分级为A~B级，BCLC分级为B~C级，KPS≥70。排除标准：肝转移患者；中枢神经系统转移；既往经奥沙利铂或多柔比星治疗者（若随机入组前的辅助治疗超过12个月则可入组）；除放疗外的其他抗癌治疗，如干扰素、中药治疗等。随机给予FOLFOX4（184例）或DOX（187例）治疗至疾病进展或不能耐受毒性反应或降期后可手术。分层因素包括不同国家和地区、疾病状态和BCLC分级等。主要研究终点为OS，次要终点为TTP、缓解率（RR）和安全性。结果显示，两组患者的基线特征均衡可比（表）。截至2009年12月31日，已经有305例患者死亡。FOLFOX4组和DOX组患者的mOS分别为6.47个月和4.90个月（P=0.0425），mPFS分别为2.97个月和1.80个月（P=0.0003），RR分别为8.70％和2.76％（P=0.0142），DCR分别为53.26％和32.62％（P<0.0001）。FOLFOX4方案的耐受性和安全性较好，在中性粒细胞减少和神经毒性方面，FOLFOX4治疗组略高于对照组，但两组患者的3/4级不良反应发生率并无差异。所以，与DOX相比，FOLFOX4方案显著改善了不可切除肝细胞癌患者的OS、PFS、RR和DCR。该研究结果已由我们代表课题组在2010年6月7日的ASCO大会上口头报告，引起轰动，讨论热烈，大会主席点评给予了高度评价，ASCO每日新闻专门配发照片予大幅报道。



表 EACH研究入组患者基线资料









EACH研究作为第一项晚期HCC系统化疗获得阳性结果的大型临床试验，具有十分重要的实用价值和科学意义。第一，全球范围内关于HCC系统化疗的大规模Ⅲ期临床研究少见，在此之前仅有6项，且均为阴性结果。EACH研究不但是亚太区迄今规模最大的HCC系统化疗研究，也是全球唯一获得阳性结果的研究。第二，该研究第一次证明系统化疗治疗晚期HCC在ORR、DCR、PFS、OS及安全性上均显著获益，成功地达到了所有阳性预设指标，包括所有的主要和次要研究终点，取得了重大突破。第三，在该研究入组的患者中，半数以上为既往局部治疗失败的患者。对于这部分患者而言，实际上接受的是“二线治疗”，因此导致两组患者的客观反应率都比较低。但是，众所周知，局部治疗特别是介入治疗后复发/转移的HCC患者临床上几乎束手无策，许多患者限于经济或其他原因不能接受索拉非尼治疗，而在这种情况下，以OXA为主的系统化疗仍然不失为一项重要的治疗手段。第四，该研究始于2006年，这是我国学者第一次承担PI的大型国际临床研究，由秦叔逵和孙燕院士共同担任PI，组织了38家肿瘤中心，知难而上，终于取得了成功，这也充分体现了中国学者的能力和水平，值得自豪。



结语：方兴未艾  挑战与机遇并存

            

近年来，一些高效低毒的化疗新药的广泛使用和临床研究水平的不断提高，使得HCC不适合系统化疗的传统观念备受质疑和挑战。2002年以来，各国学者积极探索，分别开展了OXA单药、OXA联合其他新一代抗肿瘤药物（如GEM和Cap）以及分子靶向药物（索拉非尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和厄洛替尼等）治疗晚期HCC的一系列临床试验，取得了令人鼓舞的数据，逐步肯定了OXA可以用于治疗晚期HCC。

            

FOLFOX 4方案治疗肝癌的大型Ⅲ期临床研究（EACH试验）取得成功，将彻底颠覆传统观念，改变了晚期HCC进行系统化疗缺乏标准方案的现状，是索拉非尼之后晚期HCC治疗领域新的重大突破， FOLFOX 4方案已经成为第一种被证实可以延长晚期HCC患者总生存时间的系统化疗方案。今天，我们认为，HCC是对新一代化疗药物具有一定敏感性的肿瘤；在晚期HCC治疗中，系统化疗必将占居一席重要之地。

            

当然，分子靶向治疗仍然处于临床实践和研究的最前沿和热点。目前，所有用于晚期HCC治疗的分子靶向药物中只有索拉非尼在亚洲和西方国家获得了批准。但是，多项针对晚期HCC治疗的分子靶向药物的Ⅲ期临床试验正在开展， 包括索拉非尼辅助治疗、索拉非尼联合局部消融术或TACE治疗、索拉非尼联合厄洛替尼、Brivanib、Linifanib以及Apatinib等。

            

尽管已经有了索拉非尼和FOLFOX4治疗晚期HCC，但是应该清醒地认识到其作用还很有限。除了EACH研究，其他一些OXA相关的方案还缺少大规模、随机对照的临床研究数据，应当尽快弥补。系统化疗仅为HCC治疗的一种手段，对于HCC的治疗，系统化疗与放疗、与分子靶向药物联合、与现代中药制剂联合以及辅助性系统化疗都值得深入研究，也是今后的发展方向。特别是应当着重考虑分子靶向药物（索拉非尼）和化疗方案（含OXA方案）联合治疗晚期HCC的进一步研究。

            

必须通过一系列的实验研究和大型、多中心的Ⅲ期临床研究，以明确上述系统治疗的最适用法、用量、疗程和作用机制等，彻底改善晚期HCC的疗效和预后。因此，对于HCC，“我们只是赢得了一场战争，而整个战役还远远没有结束”，或者说这只是万里长征的第一步，晚期HCC治疗要走的路还好长，我们任重而道远，需要加倍努力、去研究、去实践、去改变。HCC是我国高发肿瘤，一方面是严重威胁，另一方面有着丰富的临床资源，因此，挑战与机遇并存，而国内的诊疗和研究水平也正在与国际接轨，我们中国医师更应高度重视HCC，积极投身到有关的临床研究中去，理应在这一领域为全世界做出较大的贡献。





——引自《医师报》

风吹白衣

GZ版主周末愉快

good-luck

化疗在国内肝癌的实际临床效果到底如何？

射频后拉米

奥沙利铂（OXA）主要是治疗肠胃道恶性肿瘤，并且效果较好。
FOLFOX4，不知道除了OXA外，还需要联合其他什么药物？

zhrrlp

可不可以讲的通俗易懂点？好深奥啊。。。

glxdhs2011

以OXA为主的系统化疗方案一般应该做几次呢？

naissine

顶起来 ，大家一起努力学习~

祈福心愿

版主，看了您的很多文章，我现在心情很沉重，父亲几天前查出肝右叶有18*11的原发性肝癌，已经在广州做了第一次介入，现在术后恢复中，腹胀吃不下东西；能喝水跟排尿；发烧最高38.5医生说是正常现象；我爸身体也一直很好，没有其他的症状。我想请问版主，介入治疗是否一个月后才知道效果？如果情况乐观的话会不会变小恢复一些？有没有什么办法，下一步该怎么做？看版主的名字请问您是否也在广州？万分感激盼回复

naissine

回复 祈福心愿 的帖子

版主医生挺忙的，不知何时能回帖。怕你等着急，我先来越俎代庖回答一下：1，18*11如果单位是Cm的话（估计确实应该是cm），这是很巨型的肿瘤，只能在介入后一个月复查看看能缩小多少，如果肿瘤血供丰富栓塞效果好的话，或许能有手术指征。最乐观的情形就是争取到切除机会。
2，版主医生在北京。这个ID貌似引来很多广州战友的误会……也许GZ是“肝脏”的首字母？
3，建议贴出影像照片，便于医生评估。

祈福心愿

naissine 发表于 2012-5-19 16:43
回复 祈福心愿 的帖子

版主医生挺忙的，不知何时能回帖。怕你等着急，我先来越俎代庖回答一下：1，18*11如 ...

非常的感谢您
是CM
介入的效果要一个月后才知道是因为化疗的药物缓释的原因么？用于栓塞的药物被冲走的几率有多大？
做介入的主刀医生术后跟我说很乐观，而平时又跟我说是姑息治疗，肿瘤太大预后一般效果不会太好，我真不知道该听哪句，心情更加痛苦。
能争取到切除的机会要求要缩小到多小呢？我自己了解了一点点生物免疫疗法，不知道能否起一些作用？
目前在医院介入手术恢复中，但我真想积极找些方法，老爸身体很好，我想可以的话用我的肝做亲体移植是否可行？
看了论坛一些病例说多吉美不错，自己网上看了人参皂苷RH2效果不错，能否做些什么
再次感激您，望不吝赐教