前言
再生障碍性贫血是骨髓多能干细胞损伤引起的一种罕见疾病，年发病率仅为2 至 6/1.000.000人 [1]。与“再生障碍性贫血”这一术语所提示的仅红细胞生成受抑制不同，该病波及所有细胞系[2]。因受损细胞系不同，再生障碍性贫血可有疲劳、血小板减少性出血、中性粒细胞减少引发的复发性感染等表现[3]。骨髓细胞过少可以证实再生障碍性贫血的诊断，而其它细胞可无恶性浸润，保持形态学上的完整性。再生障碍性贫血发作的潜在触发因素包括T细胞介导的自身免疫性疾病、医源性因素、病毒感染及妊娠[1]。然而，妊娠和再生障碍性贫血没有因果关系[4]，男、女再生障碍性贫血的发病率相似支持这一观点[1]。因为可能会有胚胎毒性，妊娠期禁止进行骨髓移植[5]。目前还没有关于妊娠期再生障碍性贫血的治疗指南。免疫抑制治疗比输注红细胞、血小板和应用抗生素的支持治疗更有效吗？
病情报告
患者，女，26岁，亚裔，未生育，无特殊病史，妊娠14周时因剧烈呕吐入院。实验室检查显示全血细胞减少（血红蛋白 3.5mmol/l, 红细胞压积 0.17, 红细胞平均体积 87fl,网状细胞 28.6 ×109/l, 白细胞 3.5 ×109/L 分类为中性粒细胞41%, 淋巴细胞50%及单核细胞8%, 血小板45×109L）。无铁、叶酸和维生素B12 耗竭。患者无用药史或接触有毒物质。骨髓活检显示骨髓细胞减少但没有恶性肿瘤迹象。建议诊断为再生障碍性贫血。为做进一步诊断、咨询和治疗，患者转入我学术研究院。再次骨髓检测，包括免疫表型分型和细胞遗传试验，仍未见细胞群异常。骨髓活检显示骨髓细胞过少，少于正常5%（图1），但没有其他引发全血细胞减少的特异性表征，如急性白血病、骨髓异常增生综合症、毛细胞白血病、淋巴瘤、骨髓纤维化或神经性厌食症等。在再生障碍性贫血的诊断过程中，患者外周血中可检测到少量阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)阳性细胞。
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图1：细胞过少骨髓中仅生成了少量的血细胞和大量的脂肪细胞
因入院前六个月，患者的血红蛋白水平正常(8.1mmol/l; 正常范围: 7.5 to 10.0 mmol/l)，我们认为再生障碍性贫血原发于妊娠期。住院期间，患者病情恶化，进行输注红细胞(用血量270mL ，红细胞压积为0.57 l/l)和血小板(用血量310mL ，血小板数340 ×109)，每周两次，目标血小板计数为10 ×109。甲基强的松龙与环孢素A（CsA）联合应用，剂量为5mg/kg，每日两次(bd)。患者对此无反应（图2、3、4）。而且，患者还产生了抗血小板HLA-抗体，增加了寻找合适血小板供者的难度。孕35周时，患者中性白细胞减少，预防性口服粘菌素和妥布霉素。
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图2 妊娠期到死亡之时的血红蛋白值。正常范围在两线之间。
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图3：病程中的白细胞计数
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图4：病程中的血小板计数
按常规孕35周时可以选择引产。需要保证充足的HLA同型血小板输注。分娩时患者有发烧体征(38.2°C)，胎儿出现心动过速。怀疑宫内感染，静脉滴注阿莫西林和克拉维酸。患者顺产一名健康男婴，体重２４１５克，５分钟Ａｐｇａｒ评分为１０分。术中估计出血量１００ml。产后发生严重全血细胞减少，中性粒细胞数持续<0.05 ×109/l。除CsA治疗外，患者持续输注红细胞和血小板。尽管输了血，产后实验室检查显示依然是严重全血细胞减少(血红蛋白 5.4mmol/l, 血小板 53 ×109/l, 白细胞 1.5 ×109/l 以及中性粒细胞 <0.05 ×109/l)。CSA治疗依然无效。因此，产后拟用ATG治疗3个月。可是，住院期间患者发烧，体温达到 41.2°C，伴牙龈出血。给予患者亚胺培南治疗，ATG治疗暂缓。用药第二天患者出现腹泻、头痛和斑丘疹，考虑可能与用药有关。因此，停用所有药物3天。皮疹好转及退烧后患者出院。然而，两天后患者因严重呕吐、腹泻及头痛再次入院，因血压低、缺氧而转入重症监护室。因金黄色葡萄球菌感染，开始使用抗生素治疗(美罗培南和万古霉素)。因渐进性呼吸困难，进行人工通气。并发双侧肺炎，随后左肺部出现气胸，需要胸部抽气。转用氟氯西林进行治疗。两天后患者瞳孔不等，就是说瞳孔大小不等和Glasgow昏迷评分E1M4(左侧)Vt，血小板计数26 ×109/l （目标计数为20 ×109/l）。而在此前一天，尽管每日五次输注了HLA匹配血小板，血小板计数才仅为3×109/l 。脑CT显示整个左侧大脑中动脉出血性梗死，压迫左侧脑室，中线向右偏移（图5）。因为严重的再生障碍性贫血和脑梗死并发，患者预后不良，停止了进一步治疗，患者分娩后18周死亡。目前婴儿健康状况良好。
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图5：患者死亡当天脑部的CT扫描图。
讨论
有关妊娠期再生障碍性贫血治疗的研究报道很少。实际上，也只能进行个案研究或小样本的系列研究。非妊娠期再生障碍性贫血的年轻患者首选疗法是异体干细胞移植，五年存活期为70 - 80% [1]。但是，因为免疫治疗和放射治疗对胎儿都有致畸作用[5]，妊娠期干细胞移植并不可行。即使是出于对母婴相对较好的预后考虑，也不推荐终止妊娠进行骨髓移植。妊娠期选择红细胞和血小板输注这一支持疗法是不错的选择，可广泛应用。但正如本案例中描述的那样，要对输血用来止血带来的好处和母体产生HLA抗体和血色素沉着病的可能性进行权衡[6]。因此，我们开始输注的血小板数量较少，频率较低，直到产生持续性血小板减少后才增加输血频率[7]。在患者对支持性治疗反应不足的情况下，才开始使用ATG、CsA和 /或甲基强的松龙进行免疫治疗。这些疗法在非妊娠期患者中常规使用，血液学反应为40-70%[1]。妊娠期使用ATG治疗的经验较少，75例中只有2例，且2例患者均全部死亡[2, 8]。除妊娠期外，在多中心随机对照研究中CsA和ATG的疗效相当[9]。在本研究中，12个月后CsA和ATG治疗的血液学反应分别为31.6% 和 30%。CsA和ATG治疗的一年存活率分别为64和70% [9]。
Knispel et al研究的几个病例报告中提到产妇死亡率为20-60%。然而，发表于1976的死亡率与当前报道的2.7%有很大不同，很可能是因为现在有更好的免疫抑制疗法和支持疗法[2-6, 8, 10, 11]。不幸的是本例患者再生障碍性贫血非常严重，尽管妊娠期和产后我们进行了积极的支持治疗和甲基强的松龙与CsA免疫抑制治疗，患者最终死亡。我们根据文献中提及的最有效方法对患者进行了治疗。文献中提到两名患者对ATG反应不良，我们就未对本例患者使用ATG治疗。因为患者及婴儿的临床情况均良好，早期也没有终止妊娠的指征。
结论
再生障碍性贫血症状严重，妊娠期尤为明显。其严重性有赖于骨髓受抑制程度。大多数怀孕患者都能进行足月妊娠并产下健康婴儿。幸运的是，再生障碍性贫血治疗后引起的产妇死亡率低。重症再生障碍性贫血和支持治疗（如红细胞和血小板输注、抗生素治疗等）引发并发症期间，应开始使用ATG、甲基强的松龙和/或CsA治疗。然而，虽然给予了积极的支持治疗、甲基强的松龙和CsA治疗，本例患者还是在产后18周死于重度血小板减少引起的败血症、颅内出血和脑梗塞。这一病例表明，尽管母婴预后良好，妊娠期再生障碍性贫血可能是威及患者生命的一种病症。
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发表于 2011-6-5 11:18
