认识肝糖原累积病

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　　糖原累积病（GSD）是一组影响糖原代谢的遗传性疾病，参与糖原合成或降解的酶缺陷均可引起发病。糖原累积病至少有12种类型，根据临床表现和受累器官分为肝糖原累积病和肌糖原累积病，其中肝糖原累积病主要有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型、范科尼（Fanconi-Bickel）综合征（XI型）及O型，现选取最常见的I型和Ⅲ型进行介绍。
　　Ⅰ型糖原累积病
　　Ⅰ型GSD是由于肝、肾和小肠的葡萄糖6磷酸酶缺陷所致的常染色体隐性遗传病，是肝糖原累积病最常见类型。可分为Ⅰa型和Ⅰb型，其中Ia型约占80%，因葡萄糖6磷酸酶催化亚单位（G6PC）缺陷所致；Ib型约占20%，因葡萄糖6磷酸酶转运体（G6PT）缺陷所致。
　　临床表现
　　Ⅰ型GSD可表现为新生儿低血糖和乳酸酸中毒，但更多表现为婴儿期肝大和（或）低血糖惊厥。多有娃娃脸表现，四肢相对瘦弱，矮小（见图）。B超常有肾脏增大。特异性生化改变有低血糖、乳酸酸中毒、高尿酸、高血脂及肝酶升高。常有腹泻和鼻衄。Ⅰb型除上述特征外，由于白细胞减少和功能障碍所致复发性细菌感染，口腔溃疡和感染性肠炎常见。
　　在I型GSD的长期并并发症中，以肝腺瘤和进行性肾功能不全最为突出。代谢水平控制良好与肝腺瘤生长密切相关，肝腺瘤有恶变倾向，故建议定期随访肝脏B超。肾脏病变是晚期并发症。肾功能变化的早期改变为肾小球滤过率升高，以后出现微量蛋白尿以及肾小球率过滤下降和蛋白尿。随着病变进展，局灶性节段性肾小球硬化和间质纤维增生逐渐明显。
　　诊断
　　当临床表现相符，并有低血糖、血乳酸和血脂升高时，要考虑Ⅰ型GSD。在胰高血糖素和肾上腺素刺激试验中血糖不升，而乳酸明显升高。由于中国人G6PC和G6PT突变谱和突变热点已明确，故可行基因诊断确诊。在明确基因诊断的基础上，可为有需求的患者家系行产前基因诊断。
　　治疗
　　I型GSD治疗的总目标是维持血糖正常，抑制低血糖所继发的各种代谢紊乱，延缓并发症的出现。
　　饮食治疗是I型GSD 治疗的重要手段，常用鼻胃管持续给予葡萄糖或口服生玉米淀粉以维持血糖正常水平。生玉米淀粉能缓慢释放葡萄糖，2岁以内患儿剂量为每4 h 给予1.6 g/kg。随着年龄增大，剂量为每6 h给予1.75~2.5 g/kg。应该限制乳糖、果糖和蔗糖摄入，添加维生素和钙。当患者血甘油三脂＞10.0 mmol/L时，应服用他汀类降脂药，高尿酸者可服用别嘌呤醇，当肾小球率过滤升高时可使用血管紧张素转化酶抑制剂，补充枸橼酸可预防和减轻肾结石。Ⅰb型GSD患者可用粒细胞集落刺激因子，部分研究认为肝移植是有效的治疗方法。
　　Ⅲ型糖原累积病（脱支酶缺陷）
　　Ⅲ型GSD是由于糖原脱支酶缺陷引起的常染色体隐性遗传病，可导致带短支链的异常糖原堆积在肝脏和肌肉中，临床表现为肝大、空腹低血糖、生长落后、运动耐力下降。可分成Ⅲa型和Ⅲb型。Ⅲa型占85%，肝脏和肌肉均受累；15%为Ⅲb型，仅肝脏受累。
　　临床表现
　　在婴儿期和儿童期，Ⅲ型GSD与Ⅰ型GSD不易区分，均表现为肝大、低血糖、高脂血症和矮小，也可能有脾大，但肾脏不大。大部分Ⅲ型患者肝大和肝损随着年龄增大逐渐改善，青春期后症状可消失。肝腺瘤发生率可达25%。Ⅲa型在儿童期肌无力症状较轻，到30~40岁表现为慢性进行性肌无力和消瘦。低血糖和高脂血症常见。与Ⅰ型GSD不同的是，Ⅲ型GSD患者肝酶升高和酮症明显，但血乳酸和尿酸水平正常。可采用血清肌酸激酶水平用来判断肌肉是否受累，但肌酸激酶水平正常并不能排除肌肉中存在该酶缺陷。
　　诊断
　　Ⅲ型GSD的肝脏组织学变化为特征性的、普遍性的肝细胞扩张和纤维间隔，肝纤维化程度重和脂肪变性少是其与Ⅰ型的鉴别点，Ⅲ型患者的肝纤维化程度不一，多数肝纤维化是非进展型的。患者确诊需要肝脏和肌肉酶活性测定，基因突变分析可为多数患者提供无创诊断。
　　治疗
　　Ⅲ型GSD的饮食治疗不如Ⅰ型严格，如有低血糖可多次服用玉米淀粉。Ⅲ型GSD蛋白质经糖异生产生葡萄糖的通路是正常的，故高蛋白饮食可预防低血糖发生，无须限制果糖和乳糖。对于晚期肝硬化者，可以行肝移植。
　　作者：上海交通大学医学院附属新华医院儿科内分泌遗传代谢专业 邱文娟