蔡晧东医生博客：乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题

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内容来自蔡晧东医生博客
http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/

发现于lingmaigui的一个Re贴，发帖主要原因是有的男的担心自己传染给下一代，其中的一些担心和做法让人哭笑不得。

乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题(1)：我要改B级药吗？http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/163948334.html
乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题(2)：抗病毒药物影响精子吗？http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/164007705.html
乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题(3)：解读药品说明书中遗传毒性和生育毒性http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/164078958.html
乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题(4)：最后的感言http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/164145685.html

骆抗先博客同样有关于乙肝患者的生育问题的文章（对此问题有不同看法）
http://blog.sina.com.cn/s/blog_4b624faa0100d4ix.html






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乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题(1)：我要改B级药吗？

　　在今年7月12日，我曾经写一篇关于乙肝男性治疗期间妻子能不能生育的博文(http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/156339769.html)。但是，许多男性患者对此仍有困惑。

　　事件一：

　　一天，一位男性病人来到我的门诊，说是自己在抗病毒治疗期间出现了反弹，肝功能异常，B超怀疑早期肝硬化。

　　我问他使用哪种抗病毒药。病人回答说：“拉米夫定。”

　　我告诉他，拉米夫定耐药是常见的，不过耐药后是有办法的，加用阿德福韦酯联合治疗就可以了。

　　病人立即说：“不行! 我妻子还没有怀孕呢! 要不是为了妻子怀孕，我就不会停阿德福韦酯了。”

　　“你停了阿德福韦酯？怎么回事？”我不解地问他。

　　病人告诉我：“我两年前就因为拉米夫定耐药换成阿德福韦酯治疗了。效果很好，一直保持HBV DNA阴性。但今年，我们想要小孩了。于是只好把阿德福韦酯停掉，换回拉米夫定。没想到，刚刚几个月，妻子还没有怀上孩子，我的乙肝却复发了。”

　　我问：“你妻子怀孕，你为什么要换成拉米夫定呢？”

　　病人说：“拉米夫定不是属于妊娠B级药吗？”

　　“咳! 那只对妊娠妇女呀! 与男性服药无关。”

　　蔡医生解说：

　　美国食品和药物管理局(FDA)根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五级。A级：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害。B级：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。C级：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实。D级：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用。X级：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用。

　　这个分级只限于女性妊娠期胎儿在母体内接触到母亲服用的药物后是否安全，并不包括男性服药对妻子生育的影响。到目前为止，没有一个国家的药监部门对男性生育的用药做具体的分级。这是因为药物对男性生育的影响极小。就是发生一些影响，一般只会影响到精子的质量和数量，使其妻子不容易怀胎，一般不会影响到胎儿在母体内的发育。

　　我从1993年就开始关注药物不良反应，近十多年来一直参与《药物不良反应杂志》及药物不良反应监测的工作，我用“Congenital disorders drug induced”(药物引起的先天性异常)，或“Developmental disorders drug induced”(药物引起的发育异常)，或“In utero exposure”(药物在子宫内的暴露)等关键词在美国银盘公司出版的1983年到2009年“Reactions”数据库(专门收集全球药物不良反应文献的数据库)中检索，检索到167篇相关文献，只有两篇是有关父亲用药对后代影响的文献，其余全部是母亲用药对后代影响和导致先天性异常的文献。而仅有的两篇关于父亲用药的文献内容都是父亲在抗肿瘤药物后，所生的孩子异常率没有明显增高。说明男性用药对妻子生育和后代的影响不明显，所以全球均没有有关男性服药期间妻子生育的安全性分级。

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乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题(2)：抗病毒药物影响精子吗？

　　在今年7月12日，我曾经写一篇关于乙肝男性治疗期间妻子能不能生育的博文(http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/156339769.html)。但是，许多男性患者对此仍有困惑。

　　事件二：

　　一个月前，门诊一位护士带着一位男病人来找我。护士说：“这位病人在咱们医院门诊输液治疗好长时间了，总是不好。他的妻子总是哭。我听说是因为生小孩他的病才重的，想起您在这方面有经验，就把他带来了。”

　　我看了那位病人的病历和检查结果，病人的肝功能已经持续异常几个月了，期间还出现过黄疸，住了院。他的HBV DNA一直很高。

　　我问他：“你为什么不进行抗病毒治疗呢？”说着，我拿出我国的《慢性乙型肝炎防治指南》，准备给他讲解。

　　病人打断我的话说：“蔡大夫，我知道我应该抗病毒治疗。我以前也用过干扰素，效果不好，后来一直在用恩替卡韦。可我已经结婚好几年了，我想要小孩呀! 可没想到，刚刚停药三个月，我就住院了。保肝治疗好转，出院一停点滴，肝功能再次升高。我这几个月越治越不好，根本就没有心思想要孩子了。”

　　我问他：“谁说服用恩替卡韦你妻子不能生小孩呢？”

　　他说：“一位医生说的。”

　　我说：“那位医生说得有什么根据呢？”

　　很凑巧，最近又有一位服用阿德福韦酯治疗的病人给我来信，说一位很出名的医生也告诉他，阿德福韦酯对精子有影响，让他不要吃。这些医生说得对吗？

　　蔡医生解说：

　　医生指导病人用药，一定要有根据。为了查明目前上市的抗乙肝病毒到底对男性生育能力有没有影响，会不会引起精液和精子的改变，我曾多次索过PubMed数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)——美国国家医学图书馆(NLM)收录的公开发表的全球重要医学文献的数据库。

　　我用“spermatozoa”(精子)或“semen”(精液)分别与拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和干扰素配对进行检索，想看一看有没有关于这些药物对精子影响的研究或病历报告。只检索到拉米夫定和干扰素有相关的文献，而阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定均没有影响精子或精液的文献报导。

　　拉米夫定与精子或精液的文献有9篇。拉米夫定是治疗艾滋病的药物，医生们希望男性艾滋病感染者服用拉米夫定后在精液中也有较高的浓度，这样就可以抑制精液中的艾滋病病毒，减少艾滋病的性传播。研究发现精液中拉米夫定的药物浓度与血液中的药物浓度相似，但医生们并没有研究拉米夫定对精子数量和质量的研究。

　　干扰素与精子或精液的文献有12篇。这些文献都证明干扰素在人体试验和动物试验中均有抗生殖作用。在其中一篇文献中，医生对长效干扰素+利巴韦林的男性患者进行的精液的检查，发现这些病人的精子数量减少，圆细胞/精子比(反映精子异常)增加，停药4个月后才恢复正常；另外，这些病人的精液DNA碎片指数(反映精液染色体结构)明显增加，且停药8个月后仍未恢复正常(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20399525)。说明干扰素明显影响了男性患者的生育质量，因此建议男性患者在停用干扰素后仍要避孕6-8个月以上。

　　经过检索得出结论，那些医生所说的“要停恩替卡韦后妻子才能生育”和“阿德福韦酯对精子有影响”都是没有依据的。

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乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题(3)：解读药品说明书中遗传毒性和生育毒性

　　在今年7月12日，我曾经写一篇关于乙肝男性治疗期间妻子能不能生育的博文(http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/156339769.html)。但是，许多男性患者对此仍有困惑。

　　事件三：

　　前两天，我收到一位网民的来信。信中说，他正在服用阿德福韦酯治疗，但由于担心药物会对孩子有影响，准备停用阿德福韦酯。

　　我回信告诉他男性服用阿德福韦酯治疗，不影响妻子怀孕，让他看看阿德福韦酯的药品说明书，上面已经注明“雌雄性大鼠口服给予阿德福韦，对其生育力或生殖均无影响。”

　　谁知他看完说明书后更害怕了。

　　蔡医生解说：

　　那么，现在我就以阿德福韦酯(贺维力)和恩替卡韦(博路定)这两个药的药品说明书为例，给大家讲一讲吧!

　　阿德福韦酯(贺维力)的药品说明书：

　　药品说明书中有关“遗传毒性”部分的内容写道：“在体外鼠淋巴细胞瘤的细胞实验中(有或无代谢活化)，阿德福韦有致突变作用，但是在体内的小鼠微核实验中，阿德福韦剂量高达2000mg/day无染色体断裂剂作用。”“阿德福韦在未经代谢活化的人外周血淋巴细胞体外实验中能诱导染色体畸变。在采用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌的Ames细菌回复突变实验中(经过或未经过代谢活化的情况下)阿德福韦无致突变性。”

　　有些患者看到这段内容后非常害怕。但上面说的“体外鼠淋巴细胞瘤的细胞实验”、“人外周血淋巴细胞体外实验”和“鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌的Ames细菌回复突变实验”均为体外实验室实验，只有“小鼠微核实验”是动物体内实验。体外实验室实验的结果和人体相关很远，不能代表药物在人体中的作用，而动物体内实验更接近药物在人体中的作用。另外，虽然说明书中没有注明体外实验所用的阿德福韦剂量，但一般体外实验所用的药物剂量常常是非常大的，因为研究者不用担心药物所产生的危害。在体内的小鼠微核实验中我们也可以看到，一只小小的老鼠每天阿德福韦的用量高达2000mg，而我们平时使用阿德福韦酯治疗的剂量每天才10mg。在这样大的剂量下，小鼠没有发生无染色体断裂，说明阿德福韦酯没有明显的遗传毒性。

　　药品说明书中有关“生殖毒性”部分的内容写道：“雌雄性大鼠口服给予阿德福韦，对其生育力或生殖均无影响。大鼠或兔口服给予阿德福韦，无胚胎毒性或胚胎畸形。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量(20mg/kg/day，相当于人用推荐治疗剂量下暴露量38倍)时，可观察到胚胎毒性和胎鼠畸形(全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结)发生率增加。在静脉注射剂量2.5mg/kg/day，相当于人暴露量12倍时，未见不良影响。”

　　从这段中我们可以看到阿德福韦酯在用于人体前，科学家们做了大量的实验研究，包括雄性大鼠，没有发现药物对雄性大鼠生育力或生殖的影响。对于雌性动物的胚胎在用量相当大时才会产生影响。就是根据这些试验，美国FDA担心药物对人的胚胎有害才会把阿德福韦酯归为妊娠期安全程度的C级。药品说明书在【妊娠及哺乳期妇女用药】部分中专门指出：“妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦酯”，“建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女采取有效的避孕措施”。但并没有注明用阿德福韦酯治疗的男性采取有效的避孕措施，说明男性患者在服药治疗期间，不用避孕，其妻子可以生育。

　　恩替卡韦(博路定)的药品说明书：

　　药品说明书中有关“遗传毒性”部分的内容写道：“在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂诱导剂。在Ames实验（使用伤寒杆菌，大肠杆菌，使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。”

　　这段内容几乎和阿德福韦酯(贺维力)一样。在这里，我再解释一下人类淋巴细胞培养实验、Ames实验、基因突变实验、叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验和微核实验。这几种试验都是人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)推荐的药物遗传毒性标准试验组合。ICH有关药物遗传毒性标准试验组合的最新要求——ICHS2（R1）人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则(http://www.cndrug.org/yaoli/24/12037.htm)中指出：“具有可疑结构的化合物在任一种试验组合结果为阴性时，通常已足以证明缺乏遗传毒性。”恩替卡韦在多种遗传毒性试验中呈阴性结果，说明药物没有遗传毒性。

　　药品说明书中有关“生殖毒性”部分的内容写道：“在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。”“在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和16mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍（对于大鼠）和212倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎－胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎－胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。”

　　我们在治疗乙型肝炎时，成人恩替卡韦的最大剂量是每天1mg。从上面一段内容我们可以看出，在动物试验中恩替卡韦超过人体最高推荐剂量90倍时没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响，但在啮齿类动物与狗的试验时发现了输精管的退行性变，在猴子实验中，未发现睾丸的改变。尽管如此，大家可以看到动物试验所用的剂量远远超过了人治疗用量。因此，人治疗剂量下，不会对男性生育产生影响。

　　与阿德福韦酯相似，在剂量增加到人治疗剂量的883～3100倍时，恩替卡韦对动物的胚胎产生了一定的影响。因此美国FDA担心药物对人的胚胎有害，把恩替卡韦归为妊娠期安全程度的C级。药品说明书在【妊娠及哺乳期妇女用药】部分中专门指出：“恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。”但并没有注明用男性患者使用恩替卡韦妻子不能生育，也没有对男性患者的生育产生影响的内容。

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乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题(4)：最后的感言

　　在今年7月12日，我曾经写一篇关于乙肝男性治疗期间妻子能不能生育的博文(http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/156339769.html)。但是，许多男性患者对此仍有困惑。

　　事件四：

　　这个事件就发生在昨天是(星期四)——我的专家门诊。大约下午2点来钟，我的诊室来了一位姓张的男性患者。

　　张一走进门就自我介绍说：“我是一位正在住院的患者，本来是乙肝携带者，为了治乙肝，乱吃中药，把肝功能治得异常了，只好住院治疗。”

　　我问他：“你的肝功能以前一直正常吗？”

　　张回答说：“一直是正常的，本来我并没有在意。但我有一次到××医院(一家知名的部队综合医院)去检查，那里的医生说我是‘大三阳’，病毒复制量太高了，不能要小孩。于是我决心治疗，吃了很多药都没有效，后来去看中医，吃中药，结果转氨酶升高了。”

　　我惊奇地喊了起来：“男性乙肝病毒复制量高就不能要小孩？怎么会这样呢？我国有1亿多乙肝感染者，他们中大多是男性，有几个没有生育的呀! 病毒复制量高的乙肝女性都能出宝宝，男性怎么不能要小孩呢？这是哪位医生这样说的？你不信就问一问周围其他男病人，他们有没有小孩？”我怎么也没有想到一位医生会说出这么不负责任的话。

　　正说着，又走进一位男病人。我立即问给他听：“你有小孩了吗？”

　　那病人高兴地说：“有了呀! 都1岁多了，可健康了!“

　　张沮丧地说：“是啊! 我现在才知道。我整整耽误了9年呀! 现在我都快40岁了，还没有孩子。现在医生又让我抗病毒治疗了，我不知道我还能不能再要小孩了。”

　　蔡医生感言：

　　原本不成问题的乙肝男性生育现在的问题变得越来越多了。我原本只想潜心研究乙肝女性生育问题，但近来几乎每天收到网民的来信，询问乙肝男性生育问题。尤其让我无可奈何的是，这些乙肝男性的生育问题大多数都是一些医生杜撰出来的。这使得我不得不认真地对待，专门写出这几篇有关乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题的连载。

　　我们之所以被称为“医生”，是因为我们要一边“医”人之病，我们看得好的病医好；另一边如有不懂之处，则不能乱说，医病后应再为人之“生”，不断求学，学会后再去医好更多的病。这样才是一位真正的“医生”。例如那所知名的部队综合医院医生，如果不知道乙肝男性是否能生育，则应该老老实实地说：“我不懂，可以问一问肝病专科医生。”或者先不回答，等人之“生”，求得其解后再说。如果不知道阿德福韦酯或恩替卡韦对男性生育有没有影响，也可以先查阅一下国内外文献，等查得其果后再说。而我们现在的一些医生，往往不认真治病，却不懂装懂想地乱说，甚至毫无根据地吓唬病人。医生乱说，病人更可能会乱求医而造成乱治之果，甚至使病人病上加病。那可是我们医生的罪过了!

　　医生不但要医人之病，更要医人之心，解除病人心头之病。乙肝病毒感染者在社会上饱受歧视，心理压力之大，可想而知。他们能够结婚、生育，他们的宝宝能够健康，他们的家庭能够幸福，不仅是他们的喜事，也是我们医生的成功，是我们和病人共同的喜事。

　　希望我的博客能解除更多乙肝病毒感染者的心头之虑，使他们天天有喜，家家幸福，儿孙满堂，让我们的社会更和谐。

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与乙肝之爱面对面(27)：男性吃药，妻子能不能怀孕？
  
  　在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中，男性患者也常常碰到和林先生相似的问题，就是男性服药期间，妻子能不能怀孕？一些医生甚至也有同样的问题。因为担心核苷(酸)类似物对男性患者的遗传毒性，一些男性患者为了妻子生育而在治疗过程中停药或换药，造成病毒学反弹，肝功能异常。

　　我在参加这些药物的临床研究中碰到过一些男性患者在治疗过程中妻子怀孕的事件，通过对他们生育的追访，没有发现男性患者服药对妻子怀孕的影响。从理论上讲，只要药物对男性的精子没有致突变作用，妻子怀孕后男性服药是根本不受影响的。于是我注意检索这些抗乙肝药物对精子影响的文献，但至今未检索到拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦对男性精子影响的文章。我仔细阅读了这些药物的说明书，发现这些药物在临床前做的动物试验结果显示，对雄性动物的生殖能力均无影响。

　　拉米夫定说明书中，孕妇及哺乳期妇女用药一段中写道：“对雌性和雄性(动物)的生殖能力也没有影响。”遗传毒性一段中写道：“未见明显的遗传毒性。”

　　替比夫定说明书中，遗传毒性一段中写道：“在体内和体外试验中，替比夫定未显示出遗传毒性。”生殖毒性一段中写道：“给予替比夫定2000mg/kg/天(分理处暴露水平达到人治疗剂量暴露水平14倍)的雄性或雌性大鼠与未给药大鼠交配时，未观察到生育力受损的证据。”“另一项研究显示当雄性和雌性大鼠给予替比夫定500或1000mg/kg/天时，生育力减低。……但没有发现精子形态学和功能的异常，亦没有发现睾丸和卵巢出现组织学异常。”

　　阿德福韦酯(贺维力)说明书中，孕妇及哺乳期妇女用药中写道：“阿德福韦酯对雄性和雌性动物的生育能力没有影响。”在生殖毒性一段中写道：“雌雄性大鼠口服给予阿德福韦，对其生育力或生殖均无影响。”(但一些国产阿德福韦酯说明书中无此类内容)

　　恩替卡韦(博路定)说明书中，遗传毒性一段中写道：“发现恩替卡韦不是突变诱导剂。”在生殖毒性一段中写道：“剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。……当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中未发现睾丸的改变。”(但某些国产恩替卡韦说明书中无此类内容)

　　请大家注意的是：动物试验所用的剂量往往是人类治疗时所用剂量的几十倍。治疗乙肝时，成人每天的拉米夫定剂量是100mg，替比夫定是600mg，阿德福韦酯是10mg，而恩替卡韦仅仅是0.5mg或1mg；而动物试验的剂量是按照每天每千克体重来进行计算的服药量。在这种情况下没有明显的生殖毒性，对男性来说是很安全的。因此可以说，服用目前上市的所有抗乙肝病毒核(酸)类似物治疗的男性患者均不影响其妻子怀孕。

　　记得几年前有一位男性乙肝正在服用拉米夫定治疗。妻子想生育，但非常害怕丈夫服药对孩子会有影响，一定要他丈夫停药。停药4个月，孩子没有怀上，丈夫的肝功能恶化，不得不住进医院治疗。再次服用拉米夫定，病情好转后再次停药，没等妻子怀上孩子，病情再次加重。在门诊输液治疗，并找我看病。我告诉他服药不影响生育，他不敢作主，说需要和妻子商量。我让他把妻子找来，经过反复劝说，妻子终于同意他服药。不幸的是，这位患者体内的病毒对拉米夫定产生了耐药，只能换用阿德福韦酯治疗。可妻子说，阿德福韦酯属于妊娠期安全程度的C类药物，硬是不让吃，患者的病情又加重了，而且出现早期肝硬化的迹象。我又找他妻子谈话，告诉她药物的“妊娠期安全程度”只适用于女性，男性服用阿德福韦酯不影响妻子怀孕。最后，她终于同意了。两年后，妻子生出了健康的儿子，这位患者终于当上了爸爸。

　　抗病毒治疗的效果与患者治疗的依从性有关。随意停药常导致治疗失败，前功尽弃，甚至肝病加重，威协患者的生命。停药或随意换药后耐药的发生率更高，且停药后影响男性患者的健康，从而间接影响男性患者的生育能力和精子的健康。因此，在我治疗的男性患者中，我都告诉他们妻子可以怀孕，不要停药，坚持治疗。

我随心动

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撒加

蔡浩东的观点是男性要孩子期间吃恩替阿德等C类核苷药期间不需要换药
刚看洛抗先的博文，却认为要换成B级的

有点糊涂了，到底要不要换...听谁的，不换的风险有多大呀，真是各有说法

奔跑者

撒加 发表于 2011-5-31 06:48
蔡浩东的观点是男性要孩子期间吃恩替阿德等C类核苷药期间不需要换药
刚看洛抗先的博文，却认为要换成B级的
...

我个人观点是男性服药不换的好。轻易换药风险太大。

interdetect

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FDA认可的，对生育没有影响的药物就是------Telbivudine