肿瘤个体化治疗

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作者：上海市疾病与健康基因组重点实验室国家人类基因组南方研究中心王颖赵国屏 来源：中国医学论坛报 日期：2011-05-12


　赵国屏院士　　


　　我们希望通过此文，表达我们与临床医学工作者合作，与广大癌症患者合作，共同推行肿瘤基因组和药物基因组研究计划，推广肿瘤个体化治疗的转化医学研究和实践的决心。我们坚信，若能逐步建立医、患、研互信互动的转化医学体系，将肿瘤临床实践与肿瘤基因组学数据紧密结合，肿瘤临床个体化治疗必将建立在更可靠和更有效的基础之上，真正实现将肿瘤转变为可治愈的“慢性病”的美好愿景。

　　本期《临床肿瘤学论坛》邀请国内一批从事转化医学研究的肿瘤临床医生，集中介绍了他们在肺癌、大肠癌、胰腺癌、胃癌和乳腺癌等方面开展个体化治疗实践的体会，这非常有意义——不仅能普及肿瘤个体化治疗的知识，还可推动临床与基础相结合的转化医学研究的开展。配合这些研究型医生的努力，我们将从基因组研究角度出发，简要阐述肿瘤个体化治疗的科学基础和实践意义。

　　肿瘤个体化治疗的概念和必要性

　　肿瘤个体化治疗是随着对肿瘤细胞生物学认识的不断深入而提出的系统性肿瘤临床治疗策略。目前，人们对于肿瘤的发生发展，普遍接受如下观点，即肿瘤是由不同性质细胞组成的具有严密结构的组织，其中既包含生长旺盛的肿瘤细胞，也包括具有干细胞样特性的肿瘤干细胞，还有起支持和营养作用的结缔组织和血管、淋巴管等。

　　这样一种高度异质性，导致每例临床患者都体现出肿瘤的个体化特征。这种特征不仅体现为不同患病个体的肿瘤在不同部位、不同病理类型和不同病理阶段生物学行为的不同，更表现为即便是同一病理类型或病理阶段的肿瘤，在不同个体间的生物学行为亦存在很大差异。

　　上述两种异质性在临床上的综合，导致通用的化学治疗在部分患者中无效。因此，对于每例肿瘤患者，有必要通过多种临床检测手段，综合各种临床表征、肿瘤分子生物学特征及个体遗传（基因）、生理生化（特别包括免疫）特征等，围绕现有的手术、放疗、化疗、生物治疗和中医治疗等手段, 制定出科学合理的个体化治疗方案，以最大程度地提高肿瘤患者的治愈率和改善其生活质量。

　　肿瘤个体化治疗的历史和现状

　　肿瘤个体化治疗的早期实践来源于临床发现，对同种病理类型的肿瘤采用常规化疗药物治疗时，疗效存在很大差异，由此推断，不同个体的肿瘤细胞对化疗药物的敏感性不同，进而采用体外细胞学方法进行化疗药物敏感性试验，以初步确定患者后续的针对性化疗方案。但由于常用化疗药物选择的多样性及体外抗肿瘤药物敏感试验很大程度依赖于原代肿瘤细胞的培养，故试验结果可信度较差，未能为临床化疗方案制定提供足够支持。

　　随着基因组学技术的不断成熟，针对肿瘤化疗药物疗效和相关重要基因（如药物代谢基因或药物靶点基因）遗传性或遗传多态性的回顾性研究显示，关键基因位点的单核苷酸多态性（SNP）和化疗药物的敏感性存在一定关联，如XRCC1基因194位点为C/T和第399位点为G/G组合者对铂类药物的敏感性增加；MTHFR 基因第667位点为T/T组合能提高对叶酸的敏感　　性；而TYMS基因在1494位点上6个核苷酸的缺失则可提高肿瘤细胞对5-FU的敏感性。所以，在临床化疗方案制定中，根据患者上述基因位点的SNP特征，可采取不同的个体化化疗方案：对于具有上述敏感位点的个体可采用常规剂量化疗；而对于其他组合类型，若疗效不明显，则可通过加大化疗药物剂量或选择其他化疗药物进行治疗，从而达到有效治疗的目的。

　　同样策略也可用于筛查肿瘤对化疗药物的耐受性。多重耐药（MDR）基因的多态性不仅影响其蛋白产物在组织中的表达，也影响不同化学药物的转运效率和组织耐药性。由此可见，对肿瘤患者相关基因的分析有助于选择最合理的药物治疗方案，从而在一定程度上实现对患者的个性化治疗。

　　肿瘤个体化治疗理念的快速发展更得益于近年来新型抗肿瘤分子靶向药物的研发与临床推广。1998年，美国FDA批准了第一种靶向药物曲妥珠单抗，用于HER2 阳性转移性乳腺癌的治疗；对乳腺癌患者进行HER2检测成为是否使用该药物的必要前提。

　　此后上市的系列分子靶向药物（包括治疗性抗体和小分子TKI），均界定了适用范围，如EGFR-TKI 吉非替尼在EGFR 基因突变（点突变或小片段缺失突变）个体中的疗效更好；抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗在结直肠癌靶向治疗中的疗效与KRAS基因是否为野生型密切相关。筛选合适的患者给予合适的靶向治疗，这加深了人们对肿瘤个体化治疗的理解和认可。

　　事实上，美国麻省总医院已宣布将对所有肿瘤患者进行13 种肿瘤相关基因、110个位点的突变检测（表1），美国纪念斯隆-凯特林癌症中心也将对其中7种基因的40个突变位点进行普查。这些筛查的结果将大大加强对肿瘤医生临床用药的指导作用，在实现肿瘤患者个体化治疗的道路上向前迈进了一大步。

　肿瘤个体化治疗与现代“组学”

　　无论是对肿瘤化疗药物的敏感性检测，还是对特定基因位点的检测，都离不开“组学”的发展。正是人类基因组学、肿瘤基因组学和药物基因组学及其他相关“组学”研究所取得的成果，为肿瘤个体化治疗奠定了日益宽广而深入的理论基础。

　　人类基因组计划就是汲取了上世纪60~70年代癌症治疗计划失败教训的基础上提出来的。1986 年，诺贝尔奖获得者Renato Dulbecco 于《科学》杂志发表短文《肿瘤研究的转折点：人类基因组测序》，明确指出，“如果我们想更多地了解肿瘤，从现在起就必须关注细胞的基因组……

　　              

表 已公布的肿瘤患者待查肿瘤相关基因汇总表（摘自Nature，2009）

　　从哪个物种着手？如果我们想理解人类肿瘤，那就应从人类开始……人类肿瘤研究将因为对DNA 的详细了解而得到巨大推动。”随着人类基因组计划及人类遗传学相关重大科学计划所取得的成果，肿瘤基因组计划于本世纪初提上了议事日程。

　　肿瘤基因组学的研究目的在于，通过从全基因组水平解析肿瘤发生发展过程中关键基因的变化特征，实现基因组学与肿瘤生物学表型的衔接和统一，从中识别的肿瘤特征标志物将为肿瘤诊疗提供新靶点、新手段，为肿瘤生物学研究及其临床实践奠定基础。在我国，针对高发肿瘤全基因组变异、表观遗传学、转录和蛋白质组学等方面研究的“中国肿瘤基因组研究计划”已启动，是推动肿瘤分子分型与个体化诊疗的重要基础。

　　同时发展起来的药物基因组学，则是从基因水平，研究药物代谢相关基因多态性与药物效应多样性间的关系。这有利于在肿瘤个体化治疗过程中，跟踪监测药物靶基因序列、建立药物代谢相关基因多态性检测和分析的技术，从肿瘤和宿主两方面，为个体化治疗提供更详尽的信息，使其发挥更有力的指导作用。

　　基因组学和其他“组学”的发展，离不开高通量技术平台的支撑。虽然这些技术最初都服务于基本科学数据积累和基础科学研究，但在原始创新和整合创新的推动下，其正不断向更快、更准、更简便和更价廉的高度发展。在转化医学研究的牵引下，平台的服务对象逐步向广大人群和临床患者发展，“组学”研究和临床应用间的关系更加密切。近年来，随着第二、三代测序技术的出现，全基因测序的成本大大降低，测序时间也大大缩短，为新一代肿瘤个体化治疗检测技术体系的发展，提供了一个全新的视角和机遇。

　肿瘤个体化治疗面临的挑战

　　肿瘤个体化治疗尽管开局良好，但仍面临巨大挑战。如何将“组学”数据与临床治疗相衔接，并指导临床方案的确定和肿瘤的预后随访，这仍是从事肿瘤基础和临床研究专业人员面前的巨大挑战，具体包括以下三方面。

　　肿瘤临床分类的新定义  目前肿瘤的分期、分型标准主要依据患者症状、体征、影像学检查、组织细胞病理来进行诊断和指导临床治疗，而某些肿瘤预后因素（如肿瘤大小、淋巴结转移等）的准确性差、效率低。可见，传统意义上的器官和细胞水平病理学分类已不能完全适应现代肿瘤学的发展需要，特别是肿瘤患者个体化治疗方案的确定，更多依赖于在基因水平上对肿瘤进行细化分类，故能否从分子水平定义肿瘤临床分类，将成为对肿瘤患者实施个体化治疗的必要和重要前提。

　　个体化治疗疗效相关因素模型的建立和应用    肿瘤个体化治疗的成果涉及范围甚广，其中既包含个体本身的基因组学数据，也包括药物作用对个体的系统生物学方法。对上述“组学”研究所产生的海量数据的解析和模型建立也是目前面临的瓶颈之一。

　　基于个体遗传学背景的药理/药代动力学研究在个体化治疗中的应用应探索个体化治疗后药物基因组学的数据，以探讨药物、药代动力学特征，优化药物治疗方案，并逐步在临床应用和推广。

　　结束语

　　近年来，以肿瘤化疗药物敏感性基因组学筛查和肿瘤靶向药物临床推广为先导的个体化治疗在肿瘤临床治疗中发挥越来越重要的作用。从某种意义而言，肿瘤个体化治疗是以肿瘤系统生物学为“基石”进行转化医学研究的典范。

　　个体化治疗的提出将有可能从根本上改变传统的诊疗模式：从通过常规实验室及仪器检查作出诊断、继而开展“经验性药物治疗”的模式向同时结合相关基因检测诊断方法进行“ 基因导向性个体化治疗”的转变。我们有理由相信，随着分子生物学技术和研究成果的不断丰富，通过将基础研究和临床实践有机结合，开展以“肿瘤个体化治疗”为核心的治疗，辅以基于“组学”水平的个体遗传背景、药物反应、基因突变等筛查，将可大大提高肿瘤治疗有效性，进而为肿瘤的多学科综合治疗奠定基础。

godloved

看来很科学，可能也很科学，但科学的实践者们——各大医院是否真心去努力？而不是程式化的糟蹋生命、更可恶的是有糟蹋价值的互抢，无剩余价值的互推！医药代表无孔不入，小广告虚假宣传品满地都是。我们伟大的党领导的地方政府和医疗机构也是本着人不死不给转院的方式保护着地方财政利益。可能有些偏激，但的确是我所经历或目睹的。当然，也有善心和温暖，例如楼主，那是生命的希望。

射频后拉米

目前常规检测已经十分昂贵并且可信度也非令人满意，如加上多类基因检测……治疗成本徒增

wawawa

新科学新技术这种东西往往都是雷声大雨点小，最后却成了街头骗子骗人的宣传。