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原发性肝癌切除术后病人预后的影响因素
发表时间：2008-10-22 发表者：中国医科大学附属盛京医院外科戴朝六
原发性肝癌（简称肝癌）是我国最为常见的恶性肿瘤之一，手术切除是治疗肝癌最为有效的手段，亦是其获得治愈的最重要途径。然而肝癌肝切除是一风险性很高的手术，仍有一定的并发症发生率与手术死亡率；此外，肝癌切除后的复发率仍较高，使得肝癌病人的总体预后尚不理想。因此研究探讨肝癌切除术后病人预后的影响因素，对进一步认识肝癌的临床及生物学特点均有有重要价值。
一、 一般情况、肝脏储备功能及肝病背景对预后的影响
（一）年龄、性别及并存疾病
一般认为，年龄、性别不影响肝癌手术的预后。Takenaka等对高龄肝癌病人的研究表明，年龄≥70岁和＜70岁的病人相比，术后肝功衰竭的发生率较高，但手术死亡率、术后并发症的发生率和长期生存率相似。而有研究认为女性病人较男性病人的预后好，这可以从病理特点来解释，女性病人肿瘤有被膜的较多，血管浸润的发生率较低。
此外，一些并存病，如糖尿病、肾功不全、心脏病等也是影响手术死亡率的因素，积极处理上述并存病，有助于改善病人的近期预后。
（二）肝脏储备功能
在我国，85%以上的肝癌病人合并有肝硬化，硬化的肝脏不但肝功能受损，而且再生能力差，这就限制了肝脏切除的范围，同时肝功衰竭又是手术死亡的主要原因，是影响手术近期预后的主要因素。
以前，由于缺乏评价肝脏储备功能的敏感指标，术后肝功衰竭的发生率较高。依据术前肝脏储备功能来选择术式一直是人们研究的热点，评价肝功的方法很多：标准的肝脏生化检测指标、Child或Child-Pugh肝功分级、有机阴离子摄取、排泄试验如吲哚青绿（Indocyanine, ICG）试验、口服糖耐量试验、动脉血酮体比率测定等。这些试验分别从不同方面反映肝脏功能。而目前临床上最常用的是Child/Child-Pugh肝功分级和吲哚青绿15分钟潴留率（ICGR15）试验。
Miyagawa等根据肝功状态与ICGR15制定了选择术式的标准，对172例病人进行了手术治疗，手术死亡率为0.6%，并发症的发生率为37.2%，取得了良好的效果。而Fan等研究认为ICGR15＜14%可作为安全进行肝大块切除术而肝功衰竭发生机率低的界限。Lan等还对比研究了ICGR15、氨基比林呼吸试验、氨基酸清除试验在肝癌术式选择中的作用，结果显示：ICGR15在评价肝脏储备功能、选择术式、预测术后结果方面均优于其它指标。
需注意的是尽管ICGR15是术前评价肝脏储备功能及术式选择的敏感指标，但不能将其作为绝对标准，因在临床实际工作中，术后并发症的发生还与其它诸多因素如：术后有功能的肝脏体积、术中大量失血、残肝缺血时间过长、术后严重感染等有关。Fan等采取根据病人的术前肝脏储备功能选择术式、术中仔细操作减少术中出血、缩短残肝的缺血时间、术后积极护肝等措施，将手术死亡率从1989年的28%降至1995年的5%，直至1996~1997年的0%。
（三）慢性肝病
⒈肝硬化
肝硬化是否为肝癌肝切除术后复发的危险因素一直存在着争论。Sasaki等对190例手术治疗的肝癌病人长期随访发现，合并肝硬化者和非肝硬化者最终的主要死亡原因均为肝癌复发，但合并肝硬化的病人有较高的复发率和较低的无瘤生存率。Yasui等研究显示肝硬化病人的肝癌直径较非硬化者小，但5年复发率较高。肝硬化肝癌病人术后复发的主要原因可能为肝癌再发，而非肝内转移。这是因为手术仅切除了肝癌而并没有切除有癌变可能的硬化肝脏。然而，也有一些研究认为肝硬化与术后复发没有必然联系，而且早期硬化的肝脏还可能限制新发癌灶的进展。
⒉活动性肝炎
大量的研究表明，活动性肝炎是肝癌术后肝内复发的危险因素。活动性肝炎时肝细胞增殖活性增高,将增加残肝多中心癌发生的机率。而另有研究认为伴有活动性肝炎的肝癌病人术后复发，可能是肝内转移而非多中心发生，因为活动性肝炎病人肝脏的窦内皮细胞中存在一些粘附分子，可使残留癌细胞附着于残肝上，从而导致术后复发。
二、手术因素对预后的影响
目前，手术切除仍是治疗肝癌的主要手段，影响预后的手术因素主要有：术中失血量、手术时间、切除范围、切除边缘、术中输血等。
（一）术中失血量与手术时间
大量的研究表明，术中失血量与手术时间是诱发术后并发症的重要因素。术中大量失血造成失血性休克，使残肝缺血时间延长，导致术后发生肝功衰竭的机率增加。同时，长时间手术，势必增加麻醉对机体的打击，而延长创面暴露时间，将增加术后发生肺内和腹腔感染的发生率。Fan等的经验表明，术中细致操作而使手术时间延长，虽然会增加术后并发症，但并不会增加致死性并发症的发生率。
（二）切除范围、术式
多数研究表明，肝切除的范围、术式（规则性或非规则性切除），对术后复发均无明显影响。Yamamoto认为肝癌在肝段间转移是经门静脉进行的，故主张行广泛的规则性切除。但他们的研究没能发现手术切除范围与术式对复发有明显的影响。然而，Ko等研究发现，行肝大部分切除的病人，尤其是慢性肝病病人术后无复发生存率反较行小部分切除术者低。这可能是由于肝大部切除术后，肝细胞再生能力相对增强，从而增加了残肝的肝癌发生机率。
（三）切缘距离
广泛切除肿瘤边缘的正常组织以确保组织学上的根除是肿瘤外科的一条基本原则。但对于肝癌病人而言，是否应行广泛切除术仍存在争议。有研究表明，切除肿瘤边缘≥1cm的正常肝组织可减少术后复发，改善长期生存率。因此，治愈性肝切除往往被定义为肿瘤周围约1cm（切缘）无癌残留。Chau等发现切缘距肿瘤≤1cm时，肝癌肝切除术后同一肝段或临近肝段的复发率较高。Tang等主张对于小肝癌应切除周围2~3cm的肝组织。有学者认为肿瘤边缘广泛切除并不能降低术后复发率。因其研究发现83%的肝内复发发生在距原切除位置一个肝段以外，只有少部分肝内复发发生在原切缘附近 。有病理研究表明：无论大肝癌还是小肝癌，显微镜下常可发现肿瘤的微卫星灶及血管侵犯超过边缘1cm。因此，切除肿瘤周围1cm的肝组织并不能保证完整切除病灶。切缘无瘤术虽然对于减少术后切缘附近的复发有一定帮助，但肝内复发的原因主要是由于肝内门静脉的播散或多中心起源。因此，对于那些肝脏储备功能有一定限制而又必须行肝切除术的病人，应重点保留有功能的肝组织而不是广泛地切除。
（四）术中输血
大量实验和临床研究表明，输血可通过调节宿主的免疫功能来影响恶性肿瘤的手术预后。Yamamoto对252例行肝切除的肝癌病人进行随访研究发现，输血组复发率为74.3%（55/74）显著高于未输血组的50%（89/178）。提示术中输血可明显促进肝癌术后复发。Asahara等研究也得出同样结果，且发现I-II期肝癌病人术中输血更易复发。这可能是由于输血增加宿主抑制性T细胞的活性，减少T4/T8（辅助/抑制）淋巴细胞的比例，减低自然杀伤细胞的活性，从而抑制宿主的肿瘤免疫监视能力所致。
三、 肿瘤自身因素对预后的影响
（一）肿瘤大小
大肝癌，尤其是直径≥5cm的肝癌，其术后复发的危险性明显增加，因门静脉侵犯和肝内转移的发生率与肿瘤的大小大致平行。但亦有一些研究认为肿瘤大小与复发之间无必然联系，复发与否主要取决于肿瘤的生物学行为。而一项无血管浸润和肝内转移的直径＜3cm的107例小肝癌的研究表明，术后1、3、5年复发率分别为12.0%、57.2%、67%，其复发主要与癌周肝细胞的多中心起源有关。
（二）肿瘤被膜
有几项研究表明有被膜的肝癌术后复发率较低，预后较好。Ng等的病理研究发现有被膜的肝癌，其局部静脉浸润和癌周肝组织的直接浸润减少，这似乎可以解释有被膜的肿瘤预后较好的原因。然而Adachi通过对232例手术病人的研究发现，在被膜内，肿瘤侵犯血管的发生率增加，从而加大了血行转移的可能。包膜对预后的影响还有待进一步研究。
（三）肿瘤细胞的分化程度
肿瘤细胞的分化程度对术后复发的影响还存在着分歧。Ikeda研究发现低分化肝癌术后复发率明显增高，然而另有一些研究并未发现癌细胞的分化程度与术后复发有关，高分化肝癌与低分化肝癌在肝内转移和门静脉侵犯方面无明显差异。
（四）分子生物学因素
目前有关肝癌的分子生物学研究方兴未艾，已发现不少蛋白或基因与肝癌的恶性生物学行为或复发有关，从而影响肝癌病人的预后。
⒈细胞增殖活性
增殖细胞核抗原（PCNA）是DNA多聚酶的辅助蛋白，PCNA的表达与DNA的合成及细胞复制有关，是细胞周期中G/S期的标志，故常用作肿瘤细胞增殖活性的指标，肝癌细胞PCNA高表达是术后复发，尤其是小肝细胞癌术后复发的危险因素；PCNA的增高还与肝癌静脉浸润和直接肝浸润呈正相关。此外，癌周肝细胞增殖活性的增加与肝癌多中心性发生或再发有密切关系 。
⒉端粒酶
端粒酶是一种与肿瘤增殖有关的核蛋白，是稳定染色体两端（端粒）的一种核糖核蛋白酶，在大多数正常分化的体细胞，染色体两端逐渐缩短，细胞最终死亡。而在多数恶性肿瘤细胞中，端粒酶活性增高，从而使肿瘤细胞持续增殖。Suda等的研究表明端粒酶的活性增高与术后肝癌早期复发呈正相关。
⒊雄激素受体的表达
Nagasue[34]等研究显示肝癌雄激素受体的表达与术后复发呈正相关。而Boix[35]研究却未发现肝癌细胞的雄激素受体表达与术后复发存在相关性，但癌周肝组织雄激素受体的高表达可导致术后复发率增高。
⒋nm-23
nm-23基因编码的蛋白能维持正常组织结构和细胞之间的相互关系，被认为是一种转移抑制基因。Boix[36]等研究发现，nm-23基因表达程度与肝癌术后复发率呈负相关。Lizuka等采用RT-PCR技术研究了30例原发性肝癌细胞的nm-23表达与肿瘤转移能力之间的关系，将nm-23的表达量与血中α-AFP浓度、肿瘤大小、门脉癌栓、肝内转移及肿瘤分化程度、TNM分期等进行比较，结果显示nm-23mRNA量与肝内转移及TNM分期呈明显负相关。
⒌新生血管的生成：肿瘤新生血管的生成在肿瘤的发生与发展中起着重要作用。有研究表明，肝癌的侵袭性与肝癌血管生成活性有关，肿瘤细胞表达血管生成介质如：血管内皮细胞生成因子、基底成纤维细胞生长因子与肝癌的侵袭性呈正相关。近来有研究发现，微血管密度高的肿瘤，术后复发率较高，且复发出现早。
四、一些辅助治疗对预后的影响
（一）经肝动脉栓塞化疗（Transarterial chemoembolization, TACE）
TACE是70年代兴起的一种治疗不能切除肝癌的方法。自80年代起，TACE被用来减少肝癌术后复发、改善长期预后的手段。术前应用TACE可使肿瘤坏死、肿瘤直径减小、减少癌细胞术中播散的机会。有病理研究表明，TACE可使部分甚至全部肿瘤细胞死亡。然而，Wang等报道术前应用TACE并不能减少局部复发和肝内转移。有一项前瞻性随机对照试验的结果显示，术前行TACE组与未行TACE组比较，两者手术并发症的发生率、死亡率及无瘤生存率无显著差异。迄今为止，还没有TACE能减少术后复发、延长生存时间的证据。并且，TACE带来的一些并发症：如严重粘连、胆囊坏疽、胆管坏死、肝脓肿等又会增加肝切除术的难度。因此，对可手术切除的肝癌病人，原则上术前不应行TACE。
（二）术后肝脏局部化疗（Hepatic arterial chemotheraphy, HAC）
肝癌术后复发主要以肝内复发为主,这早已成为人们的共识。1991年Nonami首先报道了术后HAC对改善肝癌术后生存有一定作用，有两项随机对照实验结果显示，肝癌术后辅以HAC，其无瘤生存期明显延长。但HAC结合全身化疗的研究却并未得到有益的证据。Lai等研究表明肝癌术后辅以HAC及全身化疗却可致较高的肝外复发率，造成这种结果的原因目前还不清楚。一种可能的机制是全身化疗抑制了宿主的免疫监视能力。
总之，随着对肝癌手术病人的精心选择，手术技巧的提高，围手术期管理的进步，肝癌切除术后死亡率与并发症的发生率逐年降低，术后近期结果令人满意，但术后复发仍是外科医生面临的主要问题。随着现代分子生物学研究的进展，人们对肝癌发生、发展、转移、复发的机制认识的进一步深入，相信影响肝癌预后的主要因素即术后复发问题可望得到较好解决。
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发表于 2011-5-2 13:51
