肝细胞癌（HCC，简称肝癌）是临床上最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内是位居第三的肿瘤相关致死原因。HCC在全球的发病率逐年增长，年发生人数已超过62.6万，我国发病人数约占全球的55%，其发病率和肿瘤相关死亡率均在我国位居第二。在我国，慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染是引发HCC的独立危险因素。
手术切除一直被认为是可能治愈HCC的唯一方法，但是，70%～80%的患者在确诊HCC时已为中晚期，或因肝硬化程度重、临近大血管、侵犯血管或肝外转移等原因，失去手术切除时机。目前，HCC的治疗重在寻求综合全面治疗，以延长生存期。在HCC综合治疗中，慢性乙型肝炎（CHB）相关HCC患者是否需要接受抗病毒治疗是近年来人们关注的热点。
抗HBV治疗是否可降低肝癌发生风险？
关于HBV病毒学因素与HCC预后的关系，目前仍存在争论。越来越多的证据表明，HBeAg阳性与HBV DNA水平均为HCC发生的危险因素。
台湾陈（Chen）等对3653例HBsAg阳性患者进行了12年的随访。结果显示，HBV DNA载量高者（>105copies/ml）的HCC发生率达10.1%，而HBV DNA载量低者 （<104 copies/ml）的HCC发生率仅为3.8%，基线高病毒载量与HCC发生率升高有关（图1）。
该研究表明，持续高病毒载量与HCC发生危险升高有关。
有研究者对161例代偿性CHB肝硬化患者进行了10年的随访。结果显示，在这些患者中，肝硬化失代偿发生率为36.4%，HCC发生率高达15.7%。
廖（Liaw）等的研究显示，对HBV DNA抑制越强，疾病进展风险越低，抗病毒治疗组HCC发生率为5%，而对照组为10%。
库博（Kubo）等对HBV感染相关HCC术后复发因素进行的研究显示，高病毒载量（HBV DNA≥0.7 mEq/ml）时，HCC复发危险比为 5.13，切口缘阳性的HCC复发危险比为 2.14。
因此，对CHB患者进行抗病毒治疗，有助于延缓疾病向HCC的进展。
对已发生HBV相关性肝癌患者是否需要抗病毒治疗？
抗病毒治疗能否延长不能切除的HBV感染相关HCC患者的生存期是临床亟待解决的问题。
病毒载量似与 HCC患者的生存期无关
我们对190例HBV感染相关性进展期HCC患者的生存因素进行分析，发现HBV DNA载量并不影响该类患者的生存期。
在这些患者中，高HBV DNA载量（15例） 患者的中位生存期为8.04个月，中等HBV DNA载量（53例）患者的中位生存期为8.93个月，而低HBV DNA载量（78例）患者的中位生存期为10.06个月，3组无显著差异（P=0.7438）。
抗病毒治疗 延长HCC患者生存期
但是，在另一项研究中，我们对110例接受索拉非尼治疗的不能切除HBV感染相关HCC患者进行核苷类似物治疗，结果显示，HBV DNA在治疗8周内转阴者67例，其中位生存期为11.5个月，而43例HBV DNA在8周内未转阴者中位生存期仅为8.0个月，差异显著（P=0.03532）（图2），但两组患者肿瘤进展时间（TTP）却无显著性差异（6.0个月对5.5个月，P=0.5441）（图3）。该研究提示，对HBV感染相关性HCC患者给予抗病毒治疗，能够延长其生存期，但不能影响患者的TTP。
HBV位点变异可能影响 HCC患者的抗病毒疗效
在HCC综合治疗中，抗病毒治疗对于改善HBV感染相关HCC患者的肝功能及生存具有积极作用。
我们对上述43例在治疗8周内HBV DNA未转阴的患者进行分析。结果显示，在这些患者中，HBV前C区或BCP区（1762/1764）变异者占77.1%，G1896变异者占42.17%。在所有发生G1899变异的43例患者中，有34例伴有A1762变异。
这些位点的变异是否影响核苷类似物药物的抗病毒疗效，目前国内外相关研究均较少。若能有较强循证医学证据回答这些问题，对于提高不能切除的CHB相关HCC患者的整体生存率将具有十分重要的临床价值。
HBV相关性HCC患者术后给予抗病毒治疗是否可预防复发和新发？
近年的研究显示，高HBV DNA载量与高HCC复发率及预后不良有关。
我国学者的研究显示，HCC术后患者接受拉米夫定及胸腺肽α1治疗，HBV DNA水平降低，复发延缓，生存期延长。
洛克（Lok ASF ）等建议，HBV DNA阳性的HCC患者应接受抗病毒治疗。
我们对1组192例手术切除的HBV感染相关HCC患者临床资料进行分析后发现，术前HBV DNA载量与术后复发不相关；抗病毒治疗组与无抗病毒治疗组的3年累计复发率也无显著差异。
但我们对1组156例接受局部消融治疗HBV感染相关的小HCC患者进行分析后发现，HBV变异及HCC组织中血管内皮生长因子（VEGF）的表达水平是局部消融治疗术后复发的两个独立危险因素。
汉恩（Hann）等报告，在15例接受根治性治疗的HBV感染相关的小HCC患者中，6例在根治后未接受抗病毒治疗的患者均复发，中位生存期为12.5个月。而在9例接受核苷类似物治疗的患者中，仅2例复发，中位生存期为60.0个月。对HBV感染相关的小HCC患者术后进行抗病毒治疗能否预防HCC复发，目前仍须进行深入的研究。
对HBV感染相关HCC术后患者进行核苷类似物治疗可能是除肝移植以外的另一种治疗选择，该治疗可通过改善肝功能而提高生存率，是HBV感染相关HCC综合治疗措施中一个有价值的积极治疗手段。
■总结
● 对CHB患者进行抗病毒治疗，能延缓疾病向HCC进展；
● 对HBV相关HCC患者进行抗病毒治疗，可通过改善肝功能而提高生存率；
● 对HBV相关小HCC术后患者进行抗病毒治疗能否预防HCC复发和新发 HCC仍有待研究。
发表于 2011-4-16 09:57
