病毒不直接伤害肝细胞的观点是错误的片面的过时的陈腐的

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瞿瑶:乙肝病毒持续存在对肝脏的影响

肝病是一种几乎肆虐了大半个地球的人类公敌。我国和大多数亚洲国家一样是个肝脏病多发国，有超过1亿人患肝病。目前，全球仍以每年新增肝炎病患者约5000万人的速度递增。其中我国一年约有2000万人新感染上各类肝病，全国一年所花费的防治经费高达1千亿元以上。

    乙肝病毒难以根除,那么是否应只追求肝功能正常,而无视HBV DNA水平及HBeAg乃至HBsAg的血清学转换呢?新近国际权威杂志上发表的一项REVEAL研究说明病毒持续存在与疾病进展的相关性。该研究认为,HBV感染者的肝硬化或肝癌发生率及肝脏相关死亡率与入组时血清HBV DNA水平呈正相关,病毒载量升高是慢性乙肝患者发生肝硬化或肝癌的独立危险因素。

    慢性乙肝疾病进展的危险因素为:年龄、肝癌家族史、性别、存在肝脏炎症或纤维化、病毒载量、HBeAg及HBV基因型。通过肝硬化或肝癌危险列线图,可预测患者5年及10年后进展为肝硬化或肝癌的危险。在所有危险因素中,最容易改变的危险因素就是病毒载量水平,而持久地抑制病毒复制可降低长期预后风险。

    我国《慢性乙型肝炎防治指南》对ALT水平正常或者低水平患者暂不主张实施抗病毒治疗。但在现实中，临床医师在日常临床实践时，对慢性HBV感染者是选择抗病毒治疗，还是定期随访，也往往面临着两大决策困难：其一，三分之一处于免疫活动期的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者ALT正常，难以与免疫耐受状态者鉴别；其二，部分处于免疫活动期的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者ALT正常，同样需要与非活动携带状态者鉴别。我们分析了139例ALT水平持续正常、可检测到病毒载量的理应只是定期随访而不考虑抗病毒治疗的慢性HBV感染者，发现尽管47.5% ALT水平持续正常的患者肝活检显示组织正常，但是竟然有23.7%的患者存在显著的肝脏组织学改变，甚至其中13例（9.4%）患者已发展到肝硬化阶段。与同期行肝脏活检的135例未曾抗病毒治疗过的ALT异常者比较，ALT水平持续正常者在肝脏炎症坏死分级和肝纤维化分期方面都低于ALT升高者。总而言之，无论病毒载量高低、e抗原状态如何，23.7%的持续ALT正常的慢性HBV感染者存在着显著肝脏组织学改变，这部分患者也应该是抗病毒治疗的适应人群。

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目前全球大约有3.5亿人感染乙型肝炎病毒（HBV），绝大多数感染者在中国。据估计，大约有1.12亿中国人慢性感染HBV，约占全世界感染者的33%。

　　慢性HBV感染是一种病毒性感染，如不加以控制，将导致肝脏疾病的发生。大部分慢性乙型肝炎患者（15%～40%）的病情会发展成肝脏损害，如肝硬化或肝细胞癌（HCC）。由于HBV是一种已知的致癌物质，且绝大多数病毒性肝细胞癌都与慢性HBV有关，
除肝硬化之外，发展为肝细胞癌的最重要危险因子是持续增加的病毒载量。与阴性参照组比较，当血清的病毒载量水平是300～9999、10000～99999、100000～999999和≥10E6拷贝/ml时，校正后发展肝细胞癌的危害比（95%可信区间，P值）分别是1.1（0.5～2.3，P=0.86）、2.3（1.1～4.9，P=0.02）、6.6（3.3～13.1，P<0.001）和6.1（2.9～12.7，P<0.001）。

　　本研究另外一个重要成果是发现了病毒载量持续增高（两个时间测量点大约相距10年）与肝细胞癌发病危险之间的关系。对进入研究时病毒载量≤10E4拷贝/ml的受试者，研究者检测了在随访期中，肝细胞癌确诊之前或最后随诊（指未患肝细胞癌的患者）采集的血清样本。结果发现，肝细胞癌最高危险人群是病毒载量≥10E5拷贝/ml而10年后仍保持这一水平的研究个案。

　　REVEAL-HBV研究中关于病毒载量和肝硬化之间的关系也显示出相同的危险性生物学梯度：即在这个人群中，随着病毒载量的增加，罹患肝硬化的危险性也增加。这种关系是独立于其他诸如HBeAg状态、血清中ALT水平、年龄和性别等病毒和宿主因素之外的。

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血清HBV DNA与肝硬化
在REVEAL-HBV研究中，肝硬化的发生率（每年10万人中）随入组时的HBV DNA （copies/ml）水平逐渐增加：从339（<300）,430（<300-9.999×103）,774（1×104-9.9999×104）,1879（1×105-9.99999×105）,到2498（≥1×106）。当对一系列基线特征如性别、年龄、吸烟及饮酒做分层分析后，其梯度依然明显相关。通过多因素COX回归分析进展为肝硬化的危险因素，HBV DNA水平是最强的独立预测因素34。
在一项病例对照研究中，79例肝硬化患者与年龄，性别，HBeAg血清学状态相匹配的158例对照相比：有并发症的患者较无并发症患者HBV DNA水平明显较高（p＝0.02），肝硬化并发症与高水平HBV DNA相关35。另一项2763例HBsAg阳性患者随访研究，入组时较高水平的HBV DNA与慢性肝病的死亡率和严重肝脏疾病的患病率相关36。在死亡的患者中，死亡率（每年10万人中）随基线HBV DNA（copies/ml）水平逐渐增加：从414.9（<1600）,651.5（<1600-99999）,到5873.3（≥1×105）。在存活的患者中，严重肝脏疾病的患病率随基线HBV DNA（copies/ml）水平逐渐增加：从13.2%（<1600）,17.6%（<1600-99999）,到29.5%（≥1×105）。

血清HBV DNA与肝细胞癌
尽管研究方法（横断面/纵向，医院/社区），对照的健康情况，检测HBV DNA水平的方法、检测范围，和分析时校正的各种参数不同，许多研究中都观察到了HBV DNA水平与发生肝细胞癌风险密切相关14，37-45。
REVEAL-HBV研究37还分析了慢性肝脏疾病和肝细胞癌的死亡率（每年10万人中）。在慢性肝脏疾病中，随基线HBV DNA（copies/ml）水平逐渐增加：从9（<300）,48（<300-9.9×103）,75（1×104-9.9×104）,143（1×105-9.9×105）,到267（≥1×106）。而在肝脏肿瘤中，分别为73，48，174，692和816。通过多因素COX回归分析预测慢性肝脏疾病和肝硬化致死的危险因素，HBV DNA水平增高是最强的独立预测因素。还是在肝硬化患者中因肝细胞癌死亡的次强预测因素。HBV DNA水平与非肝脏疾病相关的死亡率无关。
一项基于医院患者的病例对照横断面研究，通过比较183例肝细胞癌患者与202例乙肝携带者，血清中HBV DNA水平与发生肝细胞癌的风险在大于40岁的患者中明显相关，而在小于40岁的患者中关系不明显38。另一项基于大规模长期随访的4841例男性医院就诊患者，154例新发肝细胞癌的患者与316例配对的乙肝携带者相比，发生肝细胞癌的风险与入组时HBV DNA水平呈明显的梯度相关39。并与随访中收集的血清中升高的HBV DNA水平呈梯度相关40。一项基于社区的巢式病例对照研究， 170例新发的肝细胞癌患者与276例入组时正常ALT水平的乙肝携带者作为对照相比，也观察到同样的梯度关系41。另一项基于社区的巢式病例对照研究中，44例新发生肝细胞癌HBeAg阴性患者与从1991例HBeAg阴性乙肝携带者中配对的86例对照相比: 入组时HBV DNA水平与发生肝细胞癌的风险也呈明显的梯度相关42。与血清HBV DNA水平小于2.5pg/ml的参照组相比，HBV DNA水平为2.5-13.0pg/ml组和大于13pg/ml组多因素校正后的OR值分别为2.3和6.0。另一项基于医院患者的巢式病例对照研究，48例肝细胞癌患者与另48例经年龄，性别配对的肝硬化患者相比：发生肝细胞癌的患者在入组时有较高的HBV DNA水平43。另外三项病例对照研究中，根据入组时HBV DNA的水平分为两组，在三个研究中高水平HBV DNA组发生肝细胞癌的风险均较高。多因素校正后的OR值分别为：来自塞内加尔的研究为15.6（≥83与 <83 copies/ml）44；来自中国的为3.1（≥83与 <83 copies/ml）44；来自中国台湾的为2.5（≥105与 <105 copies/ml）45。在血清HBV DNA与发生肝细胞癌风险的队列研究方面。同样尽管研究设计及方法有所不同，但也得到了一致的结果29，36，43，46-49。在一项1006例医院慢性乙型肝炎患者的队列研究中，通过校正包括基因型在内的危险因素，入组时HBV DNA的水平与发生肝细胞癌的风险呈明显的梯度相关性48。
关于HBV DNA水平与肝细胞癌转移、复发及死亡的研究表明37，50-57，在病例分析研究中，入组前高HBV DNA水平，其肝细胞癌手术切除后50，54-55或动脉内化学碘油栓塞后55复发的风险明显升高。在病例对照研究中，入组前高HBV DNA水平患者与低HBV DNA水平患者相比，肝细胞癌死亡风险明显升高51，52，57。病例分析研究也报道了HBV DNA水平与肝细胞癌的转移或复发呈梯度关系56。

展望
已有翔实的依据表明慢性乙型肝炎患者中HBV DNA水平与肝脏疾病的进展密切相关。血清HBV DNA水平升高不仅是疾病进展的主要风险检测指标，也是目前评价抗病毒治疗疗效的重要指标。
    进一步阐明血清HBV DNA水平在评价疾病进展和治疗中的作用，需解决以下关键问题：其他预测疾病进展的指标如宿主免疫和遗传因素单独或与HBV DNA水平共同预测疾病慢性迁延、肝硬化和肝细胞癌的进展；慢性乙型肝炎患者经过抗病毒治疗后肝脏疾病的进展，HBV DNA与机体免疫应答的关系。

　　http://blog.sina.com.cn/s/blog_4d7ec21d0100hmky.html

黑人

单纯强调病毒的危害，同样是片面武断，甚至是功利色彩的！

楼主所引用研究成果也只是一家之言，另外确切的说法是“乙肝病毒对肝细胞的损害轻微”并非“不直接伤害肝细胞”请勿偷换概念！

黑人

12．乙肝病毒携带者是不是“健康带毒者”?

乙肝病毒携带者没有发病，HBV和人体“和平共处”，那么，这些人是否可以叫做“健康带毒者”呢?
         他们究竟是否健康?他们的肝脏到底有无病变?现在就来揭开这层神秘的面纱。国内学者对于符合乙肝病毒携带者诊断标准的100例进行研究，用肝脏穿刺从其肝脏抽取肝脏活体组织，进行病理学检查，结果很使人惊讶，这100位乙肝带毒者中，有27例的肝脏是“非特异性炎症”，就是说，炎症很轻微，没有达到肝炎特有炎症的程度；还有15例肝脏是“轻度炎症”；并有22例就是慢性肝炎(轻度)改变；33例的肝脏是中度慢性肝炎的改变；更有3例竟然是肝硬化改变：总起来看，这100例乙肝带毒者没有l例是真正的健康者?
       通过上述研究报告，完全可以得出结论，不能说乙肝病毒携带者是健康人，换句话说，乙肝病毒携带者这一群体是比较复杂的，既有“健康者”，又有“亚健康者”；既有慢性轻度乙肝病人，又有肝硬化病人。因而，我们称呼为“无症状HBV携带者”并不准确。美国肝病专家提出的“非活动性HBsAg携带状态”更能反映乙肝带毒者的实质。然而，这一称呼，还没有且取得国内肝病专家的共识，因为我国的乙肝带毒者多达1．2亿人，不可能人人都做肝穿刺检查，所以，我们还是叫做无症状HBV携带者，这更适合我国的国情。
        乙肝带毒者朋友看了上面的介绍后，心里一定很凄凉，也许无望、引无奈、无助的心理把自己给困扰住了，实际上大可不必如此，虽然说乙肝病毒携带者不是健康者，但也不能随便说是乙肝病人，没有任何症状，肝功能也正常，和大家生活在一起，根本不能和病人划等号。关于这方面的问题我们在以后还要细说。

nwjk

病毒可能直接引起肝癌，能算“乙肝病毒对肝细胞的损害轻微”吗？

nwjk

“乙肝带毒者朋友看了上面的介绍后，心里一定很凄凉，也许无望、引无奈、无助的心理把自己给困扰住了，实际上大可不必如此。”给大家解释清楚了，人们就不会那样

黑人

nwjk 发表于 2011-4-18 17:04
病毒可能直接引起肝癌，能算“乙肝病毒对肝细胞的损害轻微”吗？

您所引用的材料只能说明有病毒高载量与癌相关这个现象，
并没有解释“病毒直接引起肝癌”的确切机制。

只看表面现象是会迷惑人的
仅凭表面现象推理是需要严密论证的！