转载liver411老师最新文章《慢性乙肝肝硬化患者抗病毒方案》

xiasten

慢性乙肝肝硬化患者抗病毒方案   [复制链接]
http://www.hbvhbv.com/forum/foru ... 1&extra=#pid8597794        


在临床工作中，我们常常遇到部分肝硬化患者，已有明显并发症，还未进行抗病毒治疗，或者患者不明白为什么要抗病毒治疗，或者认为他们的HBV-DNA载量不高，谷丙转氨酶基本正常不需要抗病毒治疗，面对这样的患者医师很无奈。为了有利广大乙肝/丙肝肝硬化患者了解抗病毒知识，汇集了国外最新研究成果，国内肝病专家的研究共识，介绍如下：

一、乙肝肝硬化患者病毒量和谷丙转氨酶的特点：
由于乙肝患者发展到肝硬化阶段，肝脏炎症轻微，细胞损伤不明显，所以大部分患者乙肝病毒含量不太高，而且转氨酶正常或轻微升高或基本正常。

二、各国《防治指南》的有关规定欧洲和美国的防治指南指出：
只要乙肝肝硬化患者，能检测到HBV-DNA，无论水平高低，也无论转氨酶如何，以及HBeAg是阴性或阳性。我国对代偿期肝硬化患者，治疗目的是延缓和降低肝功能失代偿及肝癌的发生。对于失代偿肝硬化患者，治疗用的是抑制病毒复制，改善肝功能，减少对肝脏移植的需求。

三、代偿期肝硬化患者的抗病毒治疗。
一项多国家多中心研究表示，抗病毒单药治疗3年以上者，可延缓早期肝硬化患者疾病进展，并显著降低失代偿肝硬化和肝癌的发生率。实验结果还表示，治疗越早患者受益越多，不论是大三阳或小三阳，不论ALT升高或正常，患者均受益，故抗病毒在肝硬化失代偿前开始最好。有一组观察治疗10年的研究资料，2次以上肝脏活检病例报告，能逆转肝硬化。

四、失代偿肝硬化患者的抗病毒治疗。
有研究报告，长期随访后发现，抗病毒治疗可使肝硬化失代偿患者肝脏合成白蛋白功能，显著提高生存率，降低肝癌的发生。

五、肝硬化的风险和抗病毒的安全性。
肝硬化患者面临着肝腹水、消化道大出血，肝癌和死亡的风险。大量临床实践证据表明，抗病毒药物是安全的，无明显毒副作用。作者在临床实验中发现，部分肝硬化患者，认为中药对肝脏无毒副作用，经常口服中草药，其实肝毒性非常大，加速了肝功能失代偿的发生，对患者百害无一利。


我非常赞同411老师的这段话：“我们常常遇到部分肝硬化患者，已有明显并发症，还未进行抗病毒治疗，或者患者不明白为什么要抗病毒治疗，或者认为他们的HBV-DNA载量不高，谷丙转氨酶基本正常不需要抗病毒治疗，面对这样的患者医师很无奈。”

411老师讲得非常好，也非常及时，并且具有针对性。我转载一篇文章，作为补充，如下：

《治疗肝病首先要规范化病毒检测》
http://health.sohu.com/20101215/n278316182.shtml
来源：搜狐健康
2010年12月15日14:49


　　众所周知，抗病毒治疗是病毒性肝炎治疗中的重要环节。然而在临床治疗中，部分医患往往将主要精力集中在抗病毒药物的选择和使用上，而较少关注病毒检测质量对肝病治疗和管理的重要性。患者对精确病毒检测的重要性缺乏认知，他们大多并不了解，不同检测方法和系统能导致检测结果的差异化，极大地影响着整个治疗过程，进而使得抗病毒治疗的效果相去甚远。专家呼吁：医患需提高对治疗过程中肝炎病毒检测质量的重视，更精确、规范化的检测结果将帮助患者获得更好的治疗效果。

　　病毒定量检测是判定抗病毒治疗效果的关键

　　准确的病毒定量检测在慢性乙肝和丙肝抗病毒治疗中扮演着关键角色。对于慢性乙肝，在抗病毒治疗的第4、12和24周，医生将根据病毒载量的变化来调整治疗方案，包括用药选择和用药剂量。而对于慢性丙肝，在治疗4周和12周时，医生须知丙肝病毒是否转阴或下降，以及调整治疗疗程和预测能否治愈，而在治疗疗程结束随访时，患者是否真正治愈也有赖于最敏感的病毒检测方法。一旦检测结果准确性失真，而产生错误的“停药”判定，患者极有可能发生复发，之前的治疗将功亏一篑。

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院感染病呼吸病研究所所长张欣欣教授指出：“无论乙肝还是丙肝，从发现疾病、选择合适的治疗方案到确定治疗终点，都很大程度建立在定期病毒载量检测的结果上。所以，选择国际上公认的检测系统，规范检测质量和定期监测，对肝病的治疗效果都起到决定性的作用。”

　　假阴性影响患者预后、增加复发几率。那么，目前国内市场上使用的肝炎病毒定量检测系统是否能为患者提供精确、规范的检测结果呢？

　　日前，深圳市第三人民医院和深圳市肝病研究所在《中华实验和临床病毒学杂志》2009年12月第23卷第6期上发布了国内首个对乙肝病毒检测准确性做出的初步分析报告。报告中指出，国产乙肝荧光定量PCR检测，对于低病毒载量，尤其是低于10的3次方(IU/ml)的标本，结果不可靠，假阴性 率较高。北京大学人民医院、北京大学肝病研究所饶慧瑛博士解读到：“这意味着患者的实际病毒载量仍需继续治疗，但由于错误的阴性结果，导致医生对本该继续接受抗病毒治疗的患者停止了治疗，从而引起患者疾病复发，不得不重新开始治疗。”而对于病毒载量高于10的7次方(IU/ml)的标本检测结果也欠准确。因此，建议对病毒载量低于10的4次方 (IU/ml)的标本采用罗氏诊断COBAS Taqman检测系统，对于病毒载量高于10的7次方(IU/ml)的标本，建议标本稀释后重新用国产试剂或依然用罗氏COBAS Taqman试剂进行检测。

　　在乙肝治疗中，一般检测方法只能检测到500甚至1000拷贝/毫升的病毒，对这个数值以下的病毒载量无法准确检出，而COBAS Taqman则可以检测出70拷贝/毫升的病毒。同样在丙肝治疗中，一般检测方法只能检测到1000 IU/ ml的病毒，而罗氏诊断的COBAS Taqman试剂可以检测到50 IU/ ml的病毒。无论乙肝还是丙肝，在治疗末期病毒都会降得比较低，这时，准确检测低拷贝病毒载量是确定是否到达治疗终点、是否需要停药的关键期。罗氏诊断的 COBAS Taqman试剂对低浓度的病毒定量依然可以准确检测，从而更准确的判断治疗终点，避免假阴性和无谓地延误病情，提高患者的治疗预后，有效降低复发率。而且，还能检测出目前出现变异的基因型，避免漏检。

　　选择高质量检测系统 有助患者实现更佳治疗效果。

　　罗氏诊断的COBAS Taqman使用的是国际金标准检测方法，它可以最准确的检测低浓度和高浓度乙肝/丙肝病毒载量，同时能检测出目前出现的诸多变异基因，避免漏检。罗氏诊断拥有唯一同时获得国家食品药品监督管理局批准上市的进口乙肝及丙肝配套荧光定量PCR测试试剂，COBAS Taqman系统的灵敏度能够充分满足进行抗病毒治疗患者的临床需求，在临床使用中患者5小时即可拿到报告结果。当前临床上用于乙肝抗病毒治疗的主要药物如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦及替比夫定等在获得美国国家药监局的药物注册许可证的临床试验中都是使用罗氏诊断的COBAS Taqman系统进行检验。该系统目前已被北京协和医院、北大人民医院肝病研究所、北京大学第一医院、北京友谊医院、中国人民解放军第302医院、北京佑安医院 (北京市卫生局肝炎研究所)、中国中医科学院、北京地坛医院等数家医院引进。

　　北京大学人民医院、北京大学肝病研究所饶慧瑛博士特别强调：“治疗是一个长期而不断变化的治疗过程，只有规范化检测，选择高质量的检测系统，将检测方法与指标不断完善，更好地监测病情，才能尽量避免在治疗过程中‘绕弯路’，让患者得到更有效、更有价值的治疗，提高肝炎患者的治疗效果和生活质量。”
        

本帖最后由 xiasten 于 2011-3-3 10:20 编辑

附注一：

《治疗肝病首先要规范化病毒检测》这篇文章所述：“当前临床上用于乙肝抗病毒治疗的主要药物如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦及替比夫定等在获得美国国家药监局的药物注册许可证的临床试验中都是使用罗氏诊断的COBAS Taqman系统进行检验。该系统目前已被北京协和医院、北大人民医院肝病研究所、北京大学第一医院、北京友谊医院、中国人民解放军第302医院、北京佑安医院 (北京市卫生局肝炎研究所)、中国中医科学院、北京地坛医院等数家医院引进”的“COBAS Taqman”，这就是大家常说起的“COBA” DNA载量精确检测法。

依照这一检测标准——乙肝病毒DNA为：阴性 <60 copies/ml  或  <12 IU/mL。则 ：  60 copies/ml<  （61-499） copies/ml是“弱阳”    <500 copies/ml  是“阳性”  。

这也说明：在小三阳的临床治疗上，三甲医院愈加科学、规范了。目前，我国“小三阳”中将被筛选出一大批“假阴性”患者，并针对性给予抗病毒治疗，其阻断肝硬化的效果将肯定是好的。更重要的是，由于这一检测方法的临床运用，将乙肝抗病毒治疗提供了一个科学的、准确的评判依据，也为抗病毒治疗开辟了一个崭新的领域。

附注二：

爱因斯坦根据相对论原理，提出光是有质量的，且通过质量极大的天体旁时，由于万有引力的作用会发生弯曲。几十年以后，人们通过现代科学仪器，观测到了光在通过太阳旁（日冕现象）时，确实发生了弯曲而成为一条弧线。也就实证了爱因斯坦相对论的正确性。

骆抗先教授根据其几十年的临床经验，早就指出了我国传染病医学关于“小三阳”的评判标准之不足，也质疑了传统医学关于“乙肝病毒DNA小于500为阴性，不需要抗病毒，仅需要降酶护肝，注意养生"的理论。但临床医学仍然坚持这一传统理论，所以无法准确地、正确地诠释：在“小三阳”患者中，许多人的病情仍在发展，尽管人们采取了多种“降酶护肝，注意养生”的办法，但肝硬化趋势并未被有效地遏制住——这一临床棘手的现象。今天的“COBA” DNA载量精确检测法和抗病毒医学理论的新发展，实证了洛老的推论是正确的，我们要感谢骆老，感谢他捅破了这层窗户纸，否则我们仍然满足于传统的“小三阳”的评判标准之中，在自身肝硬化仍在发展中而自我不知觉、自我不察觉呢！

xiasten

回复 xiasten 的帖子

附注三：

现在摘录了几个网友的帖子，如下：

zhahe:

既然DNA都是阴性了，说明病毒很少，抗病毒怎么抗呢？哪里去找病毒呢？

攻克乙肝:

我真庆幸，我当时治疗的时候大三没转成小三。看来还是大三好。我就是长期肝功能低于20，DNA7次方的。

珍爱shengming:

我1996年查出小三，DNA阴性，期间肝功能基本正常；2006年7月查出早肝硬化，现在已经是肝硬化了。战友们一定要珍惜啊！

xiang16800:

我小三阳十三年了
DNA阴性
肝功也一直正常。
但最近开始出现牙龈出血
还腹胀
检查结果还是小三阳
DNA阴性
肝功正常。。做B超
结果显示：硬了。
我才27呢 ......最绝望的是医生连药都没给我开一分钟就把我打发了
说定期观察。

本帖最后由 xiasten 于2011-3-2 19:12 编辑

诸位网友都纠结在同一个问题上，即小三阳且病毒DNA阴性，还是无法遏制肝硬化，究竟怎么办才好？小三阳且病毒DNA阴性，到底是真“阴性”还是假“阴性”？判别标准在哪里？

小三阳且病毒DNA阴性，还是无法遏制肝硬化，究竟怎么办才好？小三阳且病毒DNA阴性，到底是真“阴性”还是假“阴性”？判别标准在哪里？

其实，问题的答案已经给出来了：

  

第一，凡乙肝病毒载量之个数值视为真“阴性” <60copies/ml或<12 IU/mL；

第二，60（阴性） copies/ml<61-499copies/ml（弱阳）   <500 copies/ml （阳性）（需视小三阳患者具体情况，抗病毒治疗）。

目前，比如说，某一网友是小三阳且病毒DNA阴性，这是乙肝病毒载量之个数值 <500 copies/ml的传统检测法给出的结论。但它无法正确地解释：为什么小三阳且病毒DNA阴性的患者几年，甚至十几年，其转氨酶总是在正常值以上轻微波动的现象，为此客观上长期造成对肝组织的一定损害。

如果我们采用新检测法进行精确检测，就可以发现，其实这位网友尽管是小三阳且病毒DNA阴性，但这一阴性属于假“阴性”，他的病毒DNA可能是300 copies/ml或者400 copies/ml，正是这一原因，造成该网友自身免疫系统对这一微量病毒发起攻击，但由于没有抗病毒药物的有效的辅助，往往在病毒载量减少时，网友自身免疫系统就自动逐渐地停止攻击了；而此后，病毒载量又重新繁衍至300 copies/ml或者400时，会再次激发了该网友自身免疫系统对这一微量病毒发起攻击....，如此循而往复，该网友的自身肝组织就在这由于自身免疫系统对这一微量病毒发起攻击，从而导致自身转氨酶发生上下波动过程之中，受到一定程度的损害而逐步演化为早期肝硬化了。

骆抗先教授曾结合长期临床经验，提出了“小三阳”也要抗病毒的观点，也已成为主流观点。骆老的理论是：小三阳患者，即便转氨酶正常，但病毒DNA呈阳性或呈弱阳，都要进行抗病毒治疗。骆老还进一步指出：所谓的“转氨酶正常”，其实并不正常，只是转氨酶经常在其正常值的临界点（35-40）左右上下波动而已。骆抗先教授认为，小三阳患者的转氨酶若真正正常的话，应当稳定在25以下！骆老在“精确检测法”没有实现之前，通过临床观察，已经隐约感觉到小三阳患者的乙肝病毒DNA（微量）与其转氨酶轻微波动之间的内在联系，指出了小三阳患者自身仍旧隐藏着肝硬化的可能性。骆老的推论，今天看来是正确的——惟有将乙肝病毒DNA降至<60 copies/ml或<12 IU/mL以下；同时长期地（一年以上）实现自身转氨酶稳定在25以下，惟有真正做到这二点，这时才可以说，小三阳患者已有效地避免了肝硬化！

其实，是好事情。通过乙肝病毒载量的“精确检测”，可以从“小三阳”中准确地筛选出一大批乙肝病毒DNA假“阴性”的患者，为此进行有针对性地治疗，若年轻，则加以干扰素；若中老年，则辅以核苷类，通过这类针对性的治疗，其阻断肝硬化的效果肯定要好！这是一种对“小三阳”患者负责任的做法，也是值得推荐的。

另外，“小三阳”中的乙肝病毒DNA假“阴性”患者，其乙肝病毒表面抗原滴度都较高，大于250，这是一个显著特征，应当引起注意。

既然，我们现在将乙肝病毒载量之个数值视为：真“阴性” <60 copies/ml或<12 IU/mL，那么，若按照骆抗先教授的观点，乙肝病毒DNA降至<60 copies/ml或<12 IU/mL以下；同时长期地（一年以上）实现自身转氨酶稳定在25以下，才可视为小三阳患者的自身免疫反应处于相对静止状态。而那些所谓“小三阳且转氨酶正常”（注：所谓的“转氨酶正常”，其实并不正常，只是转氨酶经常在其正常值的临界点（35-40）左右上下波动。）的患者，若病毒DNA呈阳性或呈弱阳，说明这些小三阳患者的自身免疫反应并未处于相对静止状态，而是出于“弱反应状态”，就要进行抗病毒治疗。

原先，传统的抗病毒理论认为，转氨酶升高至正常值的临界点（35-40）的2.5倍以上，抗病毒效果才有效。现在看来，要具体问题具体分析了。对于那些小三阳且病毒DNA呈阳性或呈弱阳的患者而言，只要该患者的转氨酶经常在其正常值的临界点（35-40）上下波动的，都反应出该患者自身免疫系统仍旧处于波动状态，都要抗病毒予以治疗，剂量不一定要多大，但一定要持续较长一段时间，例如：长效干扰素180或135，可以均分为两次打，每次一周；24周即可。（注：纯属个人意见，仅供参考。）

以上纯属个人意见，凡涉及具体治疗应谨遵医嘱！

在这里，不是要讨论这个抗病毒方案好，还是那个抗病毒方案好的问题，而是要解释和说明：楼主提出的主题——为什么小三阳患者，即便病毒DNA呈阴性且自身转氨酶正常，但仍避免不了肝硬化这一现实问题？我们在这里所要探讨的是一个理论问题——就是我们仍坚持传统的“小三阳”判别标准？还是“与时俱进”，根据最新的乙肝病毒载量检测方法，重新筛选“小三阳”，并结合临床实践，实事求是地解决“小三阳”患者所面临的具体困难和具体问题——我们究竟该如何做，才能有效的阻断肝硬化，这是一个核心问题！

也就是说，今后，根据新的乙肝病毒载量检测标准，有的网友虽然是“小三阳”，但是他的病毒DNA呈阳性或呈弱阳，且他的转氨酶经常在其正常值的临界点（35-40）上下波动，我们就可以对他说：你是一个“不合格”的小三阳患者，甚至可以说，你不是真正的“小三阳”！

有的网友到门诊看大夫，一进门就说：大夫！我是一个小三阳，病毒DNA小于500，肝功基本正常！您给看看，这几年，我一直注意保养也吃一些保肝药，但自我感觉总是不好，纳差、便溏、食欲不振、肝区隐隐闷痛、胀气，以至于气色甚至还不如人家大三阳呢？

像这样的小三阳患者，就不能满足于“病毒DNA小于500，肝功基本正常”这种比较传统的“小三阳”判别指标啦，就应该查一查病毒DNA到底小于多少！如果经过“乙肝病毒载量精确检测法”，得出该患者的病毒载量为：乙肝病毒DNA——300 copies/ml或者400copies/ml，再结合该患者一年内的数张转氨酶化验单报告，看看其在一年内数次转氨酶化验结果是否都在35——65之间上下波动，如果是的话，在看看该患者的乙肝表面抗原滴度是否长期高于250以上，如果样样都是如此的话，那就真的要进行抗病毒治疗了！

其实，这样的抗病毒治疗并不是什么坏事，而是“最后一公里”，甚至可以说是“锦上添花”！因为，导致小三阳趋于肝硬化的根本原因找到了，治疗起来就信心十足啦！再说，这类抗病毒不会花销太多的钱，根本也不需要花费太多的钱，因为乙肝病毒载量是“微量”，这里根本就不需要什么大剂量的抗病毒药物，需要的只是小剂量的抗病毒，真需要的就是一句话：小剂量抗病毒——坚持、坚持、再坚持！

小三阳患者的人体免疫耐受界限早已打破，永远不可能恢复到那种乙肝病毒的自然携带状态了，否则的话，小三阳就不是什么小三阳而是大三阳（自然的携带状态）啦。所以，小三阳患者的乙肝病毒DNA微量真是害人不浅，而人体免疫功能可不认小三阳患者体内乙肝病毒是否微量还是巨量，它觉得需要攻击时，就开始攻击，它觉得需要停止时，就戛然而止，造成转氨酶持续地在正常值界值附近上下波动，导致乙肝表面抗原滴度也始终无法降下来。如此这般，在小三阳患者不知不觉中肝组织逐渐趋于硬化。反之，如果照此下去，肝组织不趋于硬化，那才是怪事呢！

当然，小三阳患者，如果自我感觉相当好，且自身的转氨酶确实长期稳定在25以下（且有一年内的转氨酶化验单结果报告为证），也就没有必要担心这担心那，也就不需要做什么乙肝病毒载量精确检测啦。

xiasten

今天取回了（一）、（二）、（三）、（四），这四项检查分别是：

（一）《首都医科大学附属北京佑安医院免疫检验报告单》（2011年3月2日）即“COBA” DNA载量精确检测：

乙肝病毒（HBV）DNA测定：4.28E+1           参考值：12 IU/mL（1.2E+1）

声明：此报告仅对送检标本负责，结果供医师参考！检验师：黄雁翔   联系电话：83997427。


肝病专家刘德恭对此结果做了解构，如下：

（1）4.28E+1  即： 42.8 IU/mL  —— 大于 12 IU/mL（弱阳）

（2）4.28E+1  即： 214 copies/ml ——大于 60 copies/ml（弱阳）


专家建议：

第一、应继续完成抗病毒治疗一个疗程（国产干扰素300万单位或500万单位），将乙肝病毒DNA彻底清除干净——<12 IU/mL或< 60 copies/ml。

第二、对患者个人和家属主张现在即时就进行强化治疗（撤掉国产干扰素，改用长效干扰素135或180），在乙肝病毒DNA彻底清除干净的同时，迅速降低乙肝病毒表面抗原滴度，不发表意见。

（二）转氨酶:（白细胞数值：4.09   参考值4-10）
ALT : 43.9 （参考值5-40）
AST:  33.9 （参考值8-40）

总胆红素：      9.2 （参考值5-20）
直接胆红素：  1.5  （参考值1.7-10）


（三）自身抗体（共计11项）：全部为阴性；

（四）甲状腺（共计5项）：其具体数值都在正常值范围内。（德国罗氏试剂）

jndkbdzl

小三要关注。那么大三吃药的，也最好要小于60 copies/ml

烟酒小子

学习了，谢谢

xiasten

关于如何观察：乙肝表面抗原滴度在抗病毒治疗中是否下降——抗病毒有效，这一问题。

因为，乙肝病毒表面抗原是乙肝病毒的“外壳”；乙肝病毒E抗原是乙肝病毒的“蛋清”；乙肝病毒HBV DNA是乙肝病毒的“蛋黄”，所以评判抗病毒是否有效，主要检测：


第一，乙肝病毒HBV DNA的载量是否在抗病毒治疗过程中降至“精确检测法”的最低值以下，甚至为零；

第二，乙肝病毒E抗原的滴度量是否在抗病毒治疗过程中持续下降；

第三，转氨酶是否在抗病毒治疗过程中逐渐恢复正常值内，并稳定在25以内。

那么，这三者之中，那一种具有“拿金牌”的预示意义呢？

一般地讲，是第二项！即“乙肝病毒E抗原的滴度是否在抗病毒治疗过程中持续下降”。如果你在自身抗病毒治疗过程中，检测到你自身的E抗原滴度随着抗病毒时间的推移，而逐渐地降低.....降低...，同时你的表面抗体滴度在逐渐增加。那么，可以肯定地说，恭喜你！你快要取得金牌了。如果你检测到：随着你的表面抗体滴度却在逐渐增加（即所谓同时你的“乙肝病毒表面抗原滴度也在下降”....），但你自身的E抗原滴度却没有降低，或降低极少。那么，若再结合“COBA”DNA 检测，检测到你的HBV DNA载量仍然处于其最低值以上，且转氨酶也波动于其正常值附近，则说明抗病毒治疗效果仍不确定，仍旧需要一段相当长时间予以巩固，否则就会引起反弹。

一句话，检测乙肝病毒E抗原的滴度是否在抗病毒过程中持续下降，这是预示抗病毒是否有效的一个主要免疫学指标。

以上纯属个人意见，确定具体治疗方案，应谨遵医嘱！

信念2009

怎么好多阴性的都肝硬化了，好可怕啊

lwwlovezxh

这样的检测估计很贵吧，毕竟有这样的仪器的医院，也不多

xiasten

回复 lwwlovezxh 的帖子

380元。

bernie

这个说法很有道理，我就是小三阳加转氨酶波动，感觉到肝区不适很久了。但是DNA看起来正常，医生不给抗病毒怎么办呢？战友们能给推荐大夫吗？