慢性乙型肝炎抗病毒治疗至关重要

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不是很新的資料，不過仍不失“色彩”：

一、抗病毒治疗是改善患者预后最有利的措施，你了解吗？ 慢性乙型肝炎是严重的进展性疾病：世界上每年会有2.7%以上的无症状病毒携带者发展为慢性乙肝（亚洲大约有7,000,000人），有9%以上的慢性乙肝患者出现肝硬化，有5%以上的肝硬化患者发展为肝癌。中国每年有超过三十五万人死于慢性乙肝的并发症如肝功能衰竭和肝癌等。 部分慢性HBV携带者或者慢性乙型肝炎所以会进一步发展为肝硬化，以至发生肝癌，罪魁祸首就是乙型肝炎病毒，由于病毒没有能很好地被控制，肝细胞的炎症就不能得到控制，而有炎症发生，随之就会有纤维化形成；机体经过一次次地与病毒做斗争，一次次地企图清除病毒，一次次地发生炎症（表现为ALT升高），一次次地发生纤维化，经过漫长的30到50年左右，肝脏纤维化的部位越来越多，面积越来越大，而存活的肝细胞数量会越来越少，体积越变越小，质地越来越硬，肝脏的功能受到严重影响，而由于门静脉阻力增加，脾脏淤血，体积会越变越大，也就是形成了肝炎后肝硬化。如果肝硬化患者又有长期酗酒等因素及肝癌的家族史，就可能进一步发展为肝癌。这是我们多麽不愿意见到的结局呀！ 国内外众多学者对慢性乙型肝炎进行了较长时间的流行病学自然史的随访，如台湾学者对3851例HBsAg阳性者经13年的随访研究；Yang h I等对11893例男性乙型肝炎患者进行了肝癌危险性调查；美国FOX Chase癌症中心对我国江苏省海门市34个镇区的83794名成年居民进行10年的随访研究----，大量的循证医学的依据均证明：高病毒载量是乙肝病情进展的主要病因；高HBV载量是慢性乙肝发展为肝硬化和肝癌的关键因素；高HBV载量与因慢性乙肝及其并发症的病死率密切相关。而葛兰素史克公司对于代偿期肝硬化患者预计为期五年应用拉米夫定的随机对照研究，只用了三年的时间，就强有力地证明了，抗病毒治疗可以延缓肝硬化的发展进程，减低肝癌的发生率。对于尚未发展为肝炎肝硬化的慢性乙型肝炎患者，抗病毒治疗更是可以阻断病情进展，改善患者预后的唯一良方了。 因此，2005年12月中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会联合制定的慢性乙型肝炎防治指南指出：治疗目标是最大限度地长期抑制或消除HBV；减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化；延缓疾病进展；减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生；从而延长存活时间和改善生活质量。对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎的治疗终点是：血清HBV-DNA转阴，ALT复常，HBeAg血清转换；而对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎，由于没有HBeAg做指标，而HBsAg的血清转换，需要久远的时间，甚至终身不能阴转，则没有明确的治疗终点，只能以持续的血清HBV-DNA阴转，ALT复常作为治疗终点的参考指标了。 作为一个慢性HBV携带者或者是慢性乙型肝炎患者，要了解这个经循证医学和大量临床实践证实的真理，要主动把握自己的命运，积极配合医生在恰当的时机，选用适合自己的药物，合理地进行抗病毒治疗。 二、抗病毒治疗道路崎岖，路漫漫，你要充满信心，跟医生共同攀高！ ㈠.慢性乙型肝炎是难治性疾病，但不等于是绝对不能治愈性疾病 为什麽说慢性乙型肝炎是难治性疾病呢？这是因为第一：从病毒因素讲，乙型肝炎病毒基因-DNA以及其复制过程中产物，在患者体内由于长时间的免疫耐受而积累的量非常之大，难以一时彻底清除；第二：我国约40%的慢性乙型肝炎患者感染的来源是母婴传播，其存在的免疫耐受状态是较难打破的；而乙型肝炎肝脏受损伤的机制又是与免疫密切相关，而人体的免疫系统相当复杂，难以驾御。第三，乙型肝炎病毒分为A、B、C、D、E、F、G、H八个基因型，我国患者多属于B型和C型，两型对于抗病毒药物两大类之一的干扰素类制品，效果较其它型别的乙型肝炎病毒差；第四，目前，我们还没有疗效十分理想的抗病毒药物，可以将乙型肝炎病毒复制的基因模版CCC-DNA从体内彻底清除。虽然目前有资料证明，贺维力等抗病毒药物可以使患者肝细胞内的CCCDNA含量下降，但CCCDNA的半衰期很长，大约为30至50天，经数学模型推导，需经过14.5年的漫长时间才能将CCCDNA耗竭。而如此漫长时间的治疗在临床实践中，一般难以实现。最后一点特别要强调的就是病毒的最终清除需机体自身免疫功能的调动。这也就是说，我们不能忽视免疫在清除病毒中的作用。 大量母婴传播患者的追踪观察表明：慢性HBV携带者，以至于发展为慢性肝炎者，有较少一部分人，虽然从未经过治疗，也可以经过漫长的时间，自发发生HBsAg的血清转换，达到临床治愈。慢性乙型肝炎和糖尿病、高血压等不属于一类疾病，会有一些患者经过合理的治疗与自身免疫功能的调动，战胜病毒，经过很长一段时间，将病毒彻底清除，发生HBsAg阴转，抗HBs出现。目前国内尚缺乏有循证医学证据的流行病学资料证实，相信经过即将开展的十一五攻关课题会使这个观点得到证明！ ㈡.抗病毒治疗需要持之以恒-关于长期抗病毒治疗的概念 太多的研究和临床经验证明，无论是HBeAg阳性或者阴性的慢性乙型肝炎，干扰素使用6个月到1年或者任何一个核苷类似物使用1年停药，对于绝大多数患者，均不能达到E抗原的血清转换或者HBsAg消失的治疗最终目标。因而，人们提出了长期治疗，甚至终身治疗的概念。而何谓长期治疗，多久才可以称为长期治疗呢？对于此目前还没有统一的确切的定义。我们只是说：只坚持一年的治疗是不够的，至少要在1年以上。而有些患者可能确实需要终身治疗，主要应该是失代偿期（包括某些代偿期）肝硬化者，尤其是HBeAg阴性者，应用核苷类似物抗病毒治疗者。此类患者已经发展为终末期肝病，内科保守治疗会有一定的效果，但是最适宜的选择可能已经是肝脏活体移植手术了。既然长期治疗的时限目前没有确定，那麽在在临床上就需要根据每个不同的患者进行个案考虑，笔者认为，对于HBeAg阳性者，至少要经过两年半至三年的时间，才可能达到发生E系统血清转换已经维持一年（一般在治疗一年半后发生血清转换），复发机会较小的目的。在确定长期抗病毒治疗的界限时需要参考的因素有：①成人感染还是母婴传播、幼年感染；②是否为高危人群；③HBeAg情况；④肝功能储备能力；⑤对治疗的反应等。对于确定是母婴（父系）传播或幼年感染所致、高危人群、HBeAg阴性、肝脏储备能力较差、对治疗反应不敏感者更应考虑较长时间的治疗。 ㈢.那些患者需要抗病毒治疗，怎样的时期又是抗病毒治疗的最好时机呢？ 关于抗病毒治疗的适应证，慢性乙型肝炎防治指南做了如下规定：即①HBV-DNA≥105拷贝/ml（HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml）；②ALT≥2×ULN（即2倍正常值）；③如ALT＜2×ULN，但肝组织学显示Knode HAI(肝活检组织学肝脏活动指数)≥4，或≥G2炎症坏死。最近召开的2006年美国消化疾病学会制定的慢性乙型肝炎治疗规范认为：对于肝炎肝硬化代偿期者，不论ALT升高与否，只要HBV-DNA≥104，甚至是确切的≥103；对于失代偿期肝硬化者，抗病毒指标更应放宽，只要证实病毒存在，均建议进行抗病毒治疗！ 雄关漫道真如铁，而今迈步从头越！苍山如海，残阳如血！广大的患者朋友们！你做好了抗病毒治疗的思想准备了吗？ 三、医生手中抗乙型肝炎病毒的两类精良武器，各有千秋 目前，在世界上公认的有确切的抗乙型肝炎病毒治疗疗效的药物只有α-干扰素和核苷类似物两大类。这两类药就是我们医生协助患者和乙型肝炎做斗争的两类精良武器，其余别无选择！两类抗病毒药物各有优缺点。 最早上市的干扰素经过三十余年的研究与发展，已经从短效的，需要隔日肌肉注射发展为长效的，每周只需注射一次的长效制剂。干扰素制剂的优点是其抗病毒的作用机制是多途径的，例如，可以产生抗病毒蛋白，以降解病毒的信息RNA；阻止病毒进入细胞；与核苷类似物一样抑制逆转录酶的活性等，更为突出的是干扰素还有免疫调节作用；对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎治疗后，E抗原的血清转换率较核苷类似物高（据聚乙二醇干扰素α-2a（40KD）180ug，每周一次，共46例，与普通干扰素（罗扰素）450MIU，每周三次，治疗24周，共51例，随访12周的Ⅱ期临床试验，在随访末结果：前者的HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率、HBV-DNA阴转率及ALT复常率分别为：35%、33%、39%、35%；而后者分别为25%、25%、25%和26%。前者比后者约提高10%。）；不会发生病毒变异；有确切的治疗疗程；达到治疗目标停药后，发生复发的几率小；极少部分患者可以见到抗-HBs的产生等。但其适应症较窄，毒副作用较大，有些患者难以耐受；需要皮下或肌肉注射较为烦琐；对于HBV-DNA下降较慢；对ALT恢复正常也较慢为其不足。 而20世纪90年代以来，核苷类似物抗病毒药物迅猛发展。最早上市的具有明显抗病毒作用的核苷类似物拉米夫定属于L-核苷酸类，即将在中国上市的替比夫定同属于此类；而后上市的阿德福韦酯（商品名-贺维力）属于无环核苷酸盐类；而属于脱氧鸟苷类似物的，以环戊烷取代脱氨核糖之恩替卡韦（商品名-博路定）于2005年11月在国内上市。目前国内主要使用的以上三种核苷类似物抗病毒药物均进行了Ⅲ期、双盲、随机、对照的临床试验，对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎研究的例数高达1870例；对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎研究的例数也达1628例。因此得出的结论是非常科学的。 此三种药物相比，拉米夫定上市最早；抗病毒作用很强，发生作用早；适用的人群最广泛；安全有效；价格便宜；是目前唯一有循证医学证据证实其对于肝硬化患者可以延缓其疾病进展，减低肝细胞癌发生的核苷类药物。而且此药物上市八年以来，广大临床医生积累了非常宝贵的临床经验。但其使用过程中，病毒的变异率逐年较快增高是其最大的不足。价格适中；已有5年的研究资料；长期应用后，病毒的变异率较低，与拉米夫定不存在交叉耐药是其突出优点。贺维力相对的抗病毒作用发生缓慢；价格适中；已有5年的研究资料证明了它的有效性与安全性。其406号研究结果表明：经贺维力治疗后，达到血清E抗原血清转换的患者（45例），经3年随访，仍有91%患者（42例）获得持久疗效（即仍维持E抗原的血清转换）。其长期应用后，病毒的变异率也较低，与拉米夫定不存在交叉耐药是其突出优点。博路定的抗病毒作用最强，能把病毒载量压到最低水平；发生作用也很早；而且目前的研究资料证实，应用三年时，安全性同拉米夫定，但其发生病毒变异的几率最低。对于ALT处于正常值2倍以下，1.5倍以上之患者也可以应用。但此药物研究与观察的时间较其它核苷类似物为短，且价格相对较贵。 无论那一种核苷类似物的优点均是对HBV-DNA抑制率高，使ALT恢复正常速度快，适应症宽、毒副作用小，服用方便。但共同的缺点是发生E抗原血清转化几率较低，长期用药可能发生变异，停药后容易发生反跳，对于肝脏储备能力差的患者，突然不正规停药有可能造成肝功能失代偿。 四、正确认识病毒变异和停药后病毒及ALT等的反跳，配合医生巧用药物 ㈠.介绍几种有关乙型肝炎病毒耐要与临床治疗的名词 1．基因型耐药：是指一般在抗病毒治疗过程中，在抗病毒药物的免疫压力下，HBV基因组中的某些位点发生变异，而这种变异，我们可以通过多种实验室检测方法检测出来，以提示临床判断HBV野毒株（也就是原始的致病毒株）的基因组是否已经发生了变异，提示可能会进一步发生临床耐药。例如：长期应用拉米夫定后所发生的YMDD变异就是在拉米夫定影响HBV-DNA基因复制过程中所需要DNA多聚酶的活性位点-YMDD部位（酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸）发生了变异，从而变成了YVDD（酪氨酸、缬氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸）或YIDD（酪氨酸、异亮氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸）等。 2．交叉耐药：一种药物选择出的变异株，对其它抗病毒药物同样也耐药（体外和体内），称为交叉耐药。例如，有学者研究：拉米夫定的L180M或M204V耐药变异将导致对恩替卡韦、替比夫定、恩曲卡宾和克拉夫定表现为敏感性下降；而对于阿德福韦则仍然保持活性。交叉耐药的存在对我们如何选择抗病毒药物会有帮助。 3．病毒学反跳：发生基因型耐药后，血清HBV-DNA水平从检测水平以下反跳升高，并达到1.0log以上（可在105copy/ml以上），称为病毒学反弹。 4．临床反跳：病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化称为临床反跳，或者称为出现了临床耐药。 临床上，检测出基因型耐药，并不一定会发生病毒学反跳，更不一定发生临床耐药，因为这是一个野毒株与变异株动态平衡的过程，何时换药或者联合用药要遵循医嘱。 ㈡.发生病毒变异并不可怕 在临床治疗过程中，发现有极少部分患者对于核苷类似物怀有偏见，很惧怕使用核苷类似物，几乎是谈虎色变。害怕的原因主要是对于病毒的变异没有正确的认识。 我们知道，核苷类似物抗病毒的作用部位均是HBV-DNA的聚合酶区，其通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，通俗地讲可以比喻为核苷类似物的药物对乙型肝炎病毒复制过程中所需要的酶-DNA聚合酶偷梁换柱了，则乙型肝炎病毒的复制将被抑制。由于核苷类似物的作用位点均于聚合酶中的逆转录酶区，故所有耐药基因突变位点也都位于逆转录酶区。 微生物界的变异现象比比皆是，这是微生物为逃避外界各种压力而采用的一种自身保护措施，只有如此，微生物才得以生存下来。就如目前很多细菌对于青霉素已经产生耐药一样，核苷类似物在应用逐多的情况下，都会产生某种程度的耐药。当然，由于各种核苷类似物化学结构的不同，耐药发生的几率有很大差别，我们在前已有叙述。所以，发生变异是必然的，不发生变异才是奇怪的，我们不必大惊小怪，谈虎色变！而是应该了解变异规律，预测变异发生的可能性，有技巧地驾御变异的发生。对于HBeAg阳性患者，让变异还没有发生之前即使患者发生E抗原的血清转换；对于治疗更艰难的、疗程可能要延长的，预计可能会发生变异的患者，例如，母婴（父系）传播、幼年感染者，一开始治疗就选用变异率较低的药物，如阿德福维或恩替卡韦等。而对于预计在一年半内完全可以达到血清转换的患者，选用拉米夫定则不必惧怕变异的发生了。由于HBeAg阴性患者，需要更长时间的用药，如果选用核苷类似物中的一种，例如拉米夫定，每年均要监测是否有耐药发生，即使发生了耐药，也不必大惊小怪，加用贺维力或者直接换为博路定（1.0mg，每日）即可！ ㈢.对停药反跳的正确认识 关于停药后反跳有两种情况，最常见的一种是治疗尚未达到治疗终点的标准盲目停药，对于病情比较轻微的慢性肝炎患者，病毒学的反跳和ALT的升高，并无大妨，而且我们很可能迎来了抗病毒治疗更好的时机，可以开始正规的第二次的抗病毒治疗。这里要提醒注意的是：无论你应用任何一种核苷类似物或者是干扰素进行治疗，发生完全应答（E抗原血清转换、ALT正常、HBV-DNA阴转）后，能较长时间地继续用药，可能会获得更巩固的疗效！但是如果你是一个病情较重的慢性肝炎或者已经是肝炎肝硬化代偿期或已经失代偿期的患者，不正规的停药有可能造成肝功能的衰竭状态，其中较严重的可能还会有生命的危险！因此，我们一定要遵循医嘱，把握好抗病毒停药时机！另一种情况是，即使治疗已经达到了治疗终点（这里主要指HBeAg阳性乙型肝炎）停药后的反跳，我们也不必惊慌，因为正如前述，抗乙型肝炎病毒是一个很艰巨的、长时间的过程，我们可以再番上阵，追杀敌人！要知道，这是逆水行舟，不进则退，只要敌人还在，我们就没有息鼓的理由！勇敢地前进吧！ 五、抗病毒治疗中的误区，你可不要掉入其中啊！ 以下是抗病毒治疗中常出现的错误，提醒大家注意！ ㈠.情况不明状态下抗病毒：不检查HBV-DNA即使用拉米夫定等核苷类似物。虽然凡是HBeAg阳性者，绝大多数都会HBV-DNA呈阳性，但是要达到抗病毒治疗的最终目标-发生E抗原的血清转换，需要较长时间，最易达到的目标是使HBV-DNA定量下降或者达到可检测水平以下。而不进行HBV-DNA检查，长期用药达不到可以观察到的目标，患者可能会失去继续治疗的信心。 ㈡.抗病毒时机不恰当：慢性乙型肝炎病情活动时，等ALT降至正常时，再行抗病毒治疗是不恰当的。因为抗病毒治疗的效果和治疗前患者ALT的水平呈正相关。在我国“慢性乙型肝炎防治指南”中，对于抗病毒的适应症：选用核苷类似物时，并没有限制ALT水平高低；而对应用α-干扰素抗病毒治疗的适应证也是ALT≤正常值10倍以下。 ㈢.制剂选择不确切：确诊为母婴传播所致者，单独使用干扰素，因为，30余年的国内外研究，早已证实了此点。 ㈣.停药时机不恰当：①慢性乙型肝炎使用拉米夫定血清E抗原转阴尚未出现E抗体即停药；②对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，HBV-DNA阴转后立即停药；③慢性乙型肝炎使用拉米夫定，检测出发生YMDD变异后不分情况，不分时机一律停用拉米夫定。 ㈤.慢性HBV携带者使用核苷类似物进行抗病毒治疗（经组织学证实有抗病毒指标者除外）。 ㈥.联合用药不贴切：肝组织病变较重的慢性乙型肝炎在病情明显波动时，同时应用干扰素及核苷类似物。 ㈦.单独应用核苷类似物等待E血清转换，要知道，不配合其它治疗是很难达到治疗终点的。 六．教你自己思考！如何选择抗病毒药物！ ㈠.不同类型的慢性肝炎对抗病毒药物的选择 每个慢性乙型肝炎患者感染来源、病毒量、免疫应答状态、既往治疗经验、肝脏储备功能、工作性质、主观意愿、经济承受能力等均不尽相同，抗病毒治疗必须遵循个体化的原则，结合防治指南及个人体会有以下几点可供参考： 1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎：HBeAg阳性患者发生血清转换的主要预测指标是较高的ALT、较低的HBV-DNA定量以及是否为母婴传播或幼年感染所致。因此，应结合三方面因素，尤其是ALT高低进行药物选择，而且，在停药时，需要ALT水平降到正常值以下越低，则以后复发的几率可能越小。即根据ALT高低：①ALT≥3倍以上者，初始治疗：非母婴传播感染者，α-干扰素或拉米夫定等核苷类似物均可选择。母婴传播感染者—宜首选核苷类似物，主要是阿德福韦、恩替卡韦（经济条件差者也可选用拉米夫定），先使HBV-DNA下降到较低水平后再加用α-干扰素；②ALT≥2倍≤3倍者，初始治疗：非母婴传播感染者—首选干扰素治疗。母婴传播感染者—首选核苷类似物治疗治疗（最好选用阿德福韦、恩替卡韦），待HBV-DNA阴转后，可加用干扰素或免疫增强剂；③ALT≥1倍≤2倍者，初始治疗：不宜选择拉米夫定、阿德福韦，可以选择恩替卡韦试用；可以应用免疫增强剂，诱使ALT升高，再行抗病毒治疗。待HBV-DNA基本阴转后，再考虑加用干扰素等治疗。 2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎：①首选核苷类似物，尤其是对于病程较长，肝脏储备能力差者；②干扰素也可以应用，尤其对于没有发生肝硬化倾向、病程较短、后天感染、没有发生病毒变异、HBV-DNA定量不高，有可能是在自身血清转换过程中的患者，更适用。 3．代偿期肝硬化者的抗病毒治疗：不论ALT升高与否，只要HBV-DNA≥104，甚至是确切的≥103，均建议依次选用拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦，后者尚无循证医学资料证实疗效，理论推测效果应该更好，更安全。如为HBeAg+者，选用干扰素应从小剂量开始，逐渐增加。美国消化学会2006年制定的慢性乙型肝炎治疗规范指出：只要患者HBV-DNA≥104，即使ALT在正常范围（男性≤30IU/L，女性≤19IU/L），也应进行抗病毒治疗，与我们的观点不谋而合。 4．失代偿期肝硬化：抗病毒指标更应放宽，只要证实存在即可执行。可在知情同意的基础上选择拉米夫定、阿德福韦（或二者联合应用）、恩替卡韦（尚无适应症资料）治疗，应用后不得随意停药。有关于阿德福韦酯对失代偿肝硬化患者治疗后肾功能损害发生率较高的报道，应进一步证实。 5．肝移植者：可选用拉米夫定或恩替卡韦（尚无适应症资料） 6．因各种原因应用化疗、免疫抑制剂的HBsAg阳性者，即使HBV-DNA阴性，ALT正常，在接受治疗前，也应使用拉米夫定抗病毒。 ㈡.发生YMDD耐药株后抗病毒药物的选择：发生YMDD耐药株后抗病毒药物的选择：①应慎重思考检测出YMDD变异株后加药或换药的时机：如果肝脏储备功能较好的慢性肝炎患者，可以等待到发生临床反跳后，也就是有ALT升高时再考虑加用或换用药物，以增强患者的免疫应答，对于HBeAg阳性患者，有可能促进HBeAg的血清转换；而对于肝脏储备功能较查的患者，例如，肝炎肝硬化患者，只要检测出YMDD等变异株的存在，就应及时更换或加用药物，以免出现肝功能失代偿情况。②应在属于不同类型的药物中选择，以避免交叉耐药的发生。可依次选用阿德福韦、恩替卡韦或干扰素治疗。发生YMDD变异株以后，如果选用阿德福韦治疗治疗，最好不要停用拉米夫定，因为。有研究表明：两种药物的联合治疗有助于减少耐药的发生和取得更好的临床疗效。 ㈢.关于抗病毒一线用药的观点 美国消化学协会2006年制定的慢性乙型肝炎治疗规范中，除了肝炎肝硬化一线用药还保留选择拉米夫定外，其余情况均将拉米夫定排除在一线用药以外。我国的国情与美国不同，在临床实践中，对于肝脏储备功能较好的，经济状况又不甚富裕的慢性肝炎患者，尤其是HBeAg阳性者，完全可以选择其仍作为一线用药，但一定要注意合理用药。 慢性乙型肝炎患者是一个庞大的群体，关于乙型肝炎治疗的广告，铺天盖地，广大的患者朋友们，奉劝您千万不要轻信广告的虚假宣传！还是到正规的传染病专科医院或者是综合医院传染科来解除您的烦恼吧！你看！夕阳透过南窗，窗外一片春光，鲜花为你盛开，百鸟为你歌唱，全世界都在为你祝福，祝你早日恢复健康！

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花未全开

411老师辛苦了！新年快乐

GZJJ

谢谢！祝411和各位朋友节日快乐！

学会坚强吧

谢谢，又学习了一次！仍然很有“色彩”！

工兵

411老师辛苦了！新年快乐

肝硬心太软

学习了，谢谢411老师，新年快乐！

zqzxtxw

学习了，祝411老师及广大病友们新年快乐。

平常一棵心

痛后思通

祝411老师节日快乐！

小雪408