抗病毒药之所以不能根除HBV有两个原因 zt/

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抗病毒疗法是治疗慢性乙肝病毒(HBV)感染的主要手段。但目前世界上广泛应用的抗病毒药的治疗效果尚很有限。例如1992年开始应用至今的a-干扰素，只适用于血清ALT有明显升高的慢性乙肝病人，其血清HBV DNA与 HBeAg达到测不出水平的百分率只有30-40%。在长疗程治疗中还发现HBV发生前C区变异而引起耐药性及病情加重。1998年由美国FDA批准用于慢性乙肝治疗的新核苷类似物抗病毒药拉咪呋丁，同样也只适用于血清ALT明显增高的慢性乙肝患者。虽然其有很强的抑制HBV DNA复制的作用，治疗后血清HBV DNA达到测不出水平者可高达70-80%，但，停药后复发率很高。有人报告，除了治疗后出现HBeAg血清学转换（即HBeAg阴转，并有抗 -HBe阳转）病例（20%)外，所有病例都复发。长疗程治疗引起的病毒YMDD变异导致的耐药性，第一年为71%，第二年40%，第三年55%，第四年 67%。此外，上述两种抗病毒药对慢性HBV携带者及血清ALT正常或轻度升高的慢性乙肝疗效极差。 中国医学健康网　　我国足HBV感染的高发区，全国有慢性HBV携带者1.3亿以上。这些病人绝大部分都是通过HBV围产期母婴垂直传播感染后慢性化产生的，其发展成肝硬化与肝细胞癌的发生率为15-40%。因此，对我国国民健康危害极大。需要研究新的治疗方法进行治疗。
　　从上一个世纪90年代末至今，国内外研究发现上述抗病毒药之所以不能根除HBV有两个原因：①上述抗病毒药对被HBV感染肝细胞的细胞核内HBV复制模板ccc DNA没有作用，因此，用药期间抑制HBV DNA复制，但停药后，ccc DNA又通过转录生成RNA及RNA逆转录生成新生HBVDNA而导致复发。②绝大多数慢性HBV携带者与慢性乙肝患者都有免疫耐受，其抗HBV免疫淋巴细胞对HBV及其抗原呈无反应性或免疫反应低下。
　　 20世纪90年代以来，国外通过HBV转基因鼠模型、黑猩猩急性感染HBV模型以及人急性典型HBV感染的自然过程，深入研究了HBV感染后HBV从肝内被清除的机理。研究结果证明，清除肝内HBV需要通过称之为复合性抗病毒免疫的免疫反应。这种免疫反应包括3个抗病毒免疫过程：①HBV抗原激活HBV抗原特异性细胞毒T淋巴细胞（简称特异性CTL）及CD4+细胞（辅助性T淋巴细胞，简称HTL)，使上述细胞产生细胞因子(以IFN-g及TNF-a为主要成分)。这些细胞因子释入肝内，在肝内又活化NK及NKT细胞，并由NK与NKT细胞在肝内产生更大量IFN-g，使得肝内存在有高浓度IFN-g。在这种情况下，肝内IFN-g可能通过氮的氧化物促进被HBV感染肝细胞内的HBV mRNA及HBV DNA的中间体分解，同时抑制胞浆内HBV的组装。通过这些过程HBV从肝内被清除掉，肝细胞康复。这种清除HBV过程称为非细胞溶解性抗HBV免疫。②活化的特异性CTL识别在HBV感染肝细胞膜上表达的与MHC-I型分子结合的HBV短小多肽抗原，引起HBV感染肝细胞凋亡。③活化的特异性CTL募集肝内活化巨噬细胞引起凋亡肝细胞周围的HBV感染肝细胞发生炎症性细胞坏死。在上述3种清除肝内HBV的免疫反应过程中，特异性CTL的活化足关键环节，起到启动上述复合性抗病毒免疫的作用。在这种复合性抗病毒免疫反应被启动后，非细胞溶解性抗病毒反应发生在清除HBV的早期阶段，可清除90%以上的HBV，而残余的HBV，则通过上述细胞凋亡与炎症性细胞坏死过程从肝内被清除。
　　1997年之后，在上述清除HBV的新免疫学机理基础上，研制出了一个新的抗HBV特异性免疫学疗法，称之为抗 HBV特异性主动免疫疗法。现今也称为抗HBV治疗性疫苗治疗。这种新抗HBV免疫学疗法的作用是：①打破慢性HBV感染患者的免疫耐受，活化特异性 CTL细胞；②由活化的特异性CTL及HTL细胞启动复合性抗HBV免疫应答；③最终通过非细胞溶解性抗HBV免疫以及细胞凋亡与炎症性细胞坏死过程达到清除肝内HBV的效果。

ZDBSRZ

谢谢 长见识 收藏

ZDBSRZ

长疗程治疗引起的病毒YMDD变异导致的耐药性，第一年为71%，第二年40%，第三年55%，第四年 67%。？第一年为71%？

有误吧。17%？

坚强胜利

确实长学问了，可是有什么办法治愈呢，什么药物？都没有提？

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目前这种抗HBV特异性主动免疫疗法可通过三种手段实施：①应用 HBV S片段或S片段与前S片段蛋白治疗性疫苗；②应用CTL与HTL表位脂多肽治疗性疫苗；③应用DNA质粒疫苗。由于CTL与HTL表位脂多肽治疗性疫苗在临床试验中未能证明其有抗HBV作用，DNA质粒疫苗又存在有尚未解决的安全问题，故现今用于临床治疗的抗HBV治疗性疫苗为第一种，即 HBV S片段或S片段与前S片段蛋白的治疗性疫苗。
　　国际上用HBV S片段与前S片段蛋白治疗性疫苗进行抗HBV特异性主动免疫疗法治疗慢性HBV感染患者已有不少报告。1999年Mc Dermott等人用CHO表达的Pre S2/S片段蛋白做成治疗性疫苗，称为 Gen Hevac B (Aventis Pasteur MSD，Lyon，France； Pre S2/S antigent expressed in CHO cells）作为手段对47例慢性乙肝进行治疗(5个月内注射4次)，结果 40%患者HBeAg消失，两个对照组分别为34与37例慢性乙肝病人，均未见HBeAg阴转。治疗组与两个对照组病例均无HBsAg阴转。2000年英国有报告用CHO细胞表达的Pre Sl、Pre S2与S片段三抗原疫苗Hepagene (Medeva，Leatherhead, Surrey,  England; Pre S1、Pre S2 and Santigent expressed in CHO ceHs)治疗103例慢性乙肝，每月注射1次，12个月为1疗程，结果75%患者出现抗-HBs，20%HBeAg消失，对照组产生抗-HBs者19%，HBeAg消失为10% （Personal communication; Medeva PLC press release, January 17, 2000)。在我国自1999年至2000午根据卫生部生物技术领导小组1998年9月的批复，由中国医药生物技术协会组织临床研究协作组，用基因重组HBsAg蛋白为抗原加多种细胞因子为佐剂组成的抗HBV治疗性疫苗治疗携带者70例，1个月注射1次，12个月为1疗程，结果HBsAg、HBeAg与HBV DNA阴转率分别为11.4%、30.0%与32.9%；对照组分别为0%、7.1%与8.6%。2000年至2003年又扩大病例作类似的临床研究，治疗组与对照组病例各300例，治疗方案同前，结果治疗组HBsAg、HBeAg与HBV DNA阴转率分别为14.7%、32.0%与37.3%；对照组分别为 2.0%、6.0%与6.7%。抗-HBe与抗-HBs的阳转率，治疗组分别为20.0%与7.1%；对照组分别为1.3%与0%。国内外上述临床研究说明，用抗HBV治疗性疫苗为手段对慢性HBV携带者进行特异性主动免疫疗法，显示有一定的抗病毒疗效。故抗HBV特异性主动免疫疗法作为新疗法可用于慢性 HBV感染患者的治疗。

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　任何疫苗都是由特异性抗原与佐剂组成。抗HBV治疗性疫苗也不例外。特异性抗原与佐剂的成分与治疗性疫苗的疗效有密切关系。因此，近几年来对抗HBV治疗性疫苗的抗原与佐剂，国内外进行了大量研究。多数研究报告证实，启动复合性抗HBV免疫的特异性CTL是多克隆的，急性典型乙肝患者中启动抗HBV免疫的特异性CTL与慢性HBV感染患者中启动抗HBV复合性免疫反应的特异性CTL属于不同的克隆。因此，激活特异性CTL活化的HBV特异性抗原也不相同。前者最佳的特异性抗原为HBV C片段中的C18-27；后者则位于 S片段中S183-191。因此，目前国际上一般都选择S片段与Pre S片段蛋白作为制备治疗慢性HBV感染患者的抗HBV治疗性疫苗特异性抗原。在这方面，目前至少有三种特异性抗原，即：①基因重组S片段蛋白；②基因重组Pre S加S片段蛋白；③基因重组Pre S1、Pre S2与S片段三抗原蛋白。新近研究报告提示，第三种抗原免疫原性最强，并且对特异性细胞免疫的激活作用也最好。因此足制备治疗慢性HBV感染治疗性疫苗的最佳选择。
　　在佐剂方面，由于近10年来的研究证明了慢性HBV感染患者免疫耐受的重要原因之一是抗原处理细胞表面缺乏免疫第二信号(B7.1与B7.2)，而多种细胞因子按比例组合能替代这种免疫第二信号的功能，因此，多种细胞因子佐剂成为最理想的抗HBV治疗性疫苗的佐剂。
　　基于上述研究结果，我们设计的用于抗HBV特异性主动免疫疗法的治疗性疫苗的方案是以基因重组S片段蛋白或基因重组Pre S1、Pre S2与S片段蛋白为特异性抗原加上按比例混合的多种细胞因子佐剂。

坚强胜利

研究的很深入了吧？

woodychan

药物要是能够像免疫系统一样作用就好了