刘士敬：乙肝抗病毒既是持久战，也是消耗战

大旺

刘士敬：肝穿刺活体组织检查的价值有哪些？
解放军三○二医院中西医结合肝病科主任、主任医师　刘士敬博士


　　肝穿刺是利用穿刺针的负压吸引原理，从肝脏中取出长约1厘米、细如大头针一般的肝组织作光学及电子显微镜检查，也叫肝活体组织检查，肝穿刺活体组织检查对肝病的诊断和预后是有价值的，危险性极小。操作在局麻下施行，患者仅有轻度不适。目前临床应用负压吸引技术在超声波的指导下实施，简单、安全，已在临床上广泛应用。

　　1、用于肝内外许多疾病的鉴别诊断，有的患者肝脾肿大、肝区痛、出现黄疸及肝功异常，在做多项实验室检查、X线照相、B超、CT及磁共振检查之后，仍然不能明确到底是肝炎还是其它什么疾病，此时就应进行肝穿刺，进行肝组织学检查。有的患者症状不多，但黄疸深重，肝脏明显肿大；有的患者症状和体征都不明显，但转氨酶持续升高；有的患者胎甲球检测滴度较高，B超未提示肝癌；有的患者为了观察药物的确切疗效，这些情况下都可考虑进行肝穿刺检查，其结果往往具有权威性。下列疾病都可以通过肝穿最终确诊：肝硬变、脂肪肝、肝吸虫、肝脓肿、肝结核、疟疾、肝淀粉样变性、肝肉芽肿、体质性肝功能不良、家族性非溶血性黄疽和慢性特发性黄疽，甚至肝癌。可见肝穿刺是诊治中不可缺少的手段。

　　2、鉴别黄疸的性质和原因：患者出现了黄疸现象，病史、临床实验室检查、影象学检查后，仍不能确定黄疸的病因时，可以作肝脏活体组织检查。Gibert氏病，Dubin-Johnson氏综合征，Rotor氏综合症等，可经肝穿刺而确诊。黄疽深重者肝穿刺可鉴别是肝细胞坏死，还是肝内胆汁淤积；是肝寄生虫病还是肝脏肿瘤。通过肝穿刺明确病因，指导治疗，了解预后。但需指出，深度黄疽患者作肝穿刺是有危险的，只在观察治疗8周后诊断仍不十分明确时，才考虑作肝脏活体组织检查。

　　3、鉴别肝炎的临床类型：慢性肝炎的病理分类，单靠临床难以分清，但它们的预后不一样，目前慢性乙肝可以分为轻度、中度、重度、重型等，病理诊断主要是通过汇管区炎症、界面炎症、桥接坏死等等肝穿组织检查界定。慢性活动性肝炎和早期肝硬变的鉴别也很困难，慢性活动性肝炎经适当调治，病变是可逆转的，若肝硬变出现，是难以逆转的。还有暴发型肝功能衰竭的肝坏死型，几乎大部分肝细胞死亡，如肝穿刺发现其肝细胞是水肿变性型，则80%有可能救活，说明组织变化不同，预后截然不同。病毒性肝炎而又无明确的实验室指标时，肝穿刺活检能提供明确的病理诊断以指导临床治疗及预后的判断。

　　4、作为选择用药的依据：现治疗乙肝较为公认的抗病毒药物是干扰素和拉米夫定，只有在合适的时机选择使用，才能获得良效，一般认为肝穿组织学检查，肝脏炎症活动度（G）处于2～4级时用药最好，所以，在使用抗病毒药物之前，先做肝穿检查，可以做到有的放矢。

　　5、作为判断药物治疗效果的指标：药物的疗效不能单凭患者主观感觉，化验检查也受各种技术因素的影响，而肝穿刺提供的肝组织依据比较客观确切，如果治疗前肝穿组织学检查显示炎症活动度和纤维化程度为G3S4，治疗后为G2S3，说明疗效良好。

　　6、明确酒精性肝硬化的诊断与分期：其检查结果常具有特征性，而且可发现不可逆性肝纤维化与可逆性炎症的程度。

　　7、诊断肝脏肉芽肿病变和其他病变：如肝结核、波浪热、组织胞浆菌病、球孢子菌病、黄疸出血型钩端螺旋体病及肝阿米巴病、立克次氏体病、蠕虫病等。

　　8、诊断肝脏有无浸润性病变以及某些代谢性病变，如肝脏肿瘤、肝糖元累积病、肝脏淀粉样变性、单核巨噬系统疾病、肝豆状核变性、血色病等。

大旺

刘士敬：怎样观察乙型肝炎治疗的远期疗效？
解放军三○二医院中西医结合肝病科主任、主任医师　刘士敬博士


　　治疗乙肝是一项长期艰巨的任务，是一场“持久战”，短期和阶段性的成果不足为喜，从以往大量临床实际和资料看，不少乙肝患者经过短期的适当治疗后，往往可以达到较为满意的疗效，但是好景不长，经历一段时间的相对平稳后，病情再度波动，治疗乙肝短期效果尚可，远期疗效不佳，病情总是缠绵不愈，因此治疗乙肝应该追求长期疗效，那么，应该怎样观察乙肝治疗的远期疗效呢？

　　1、观察时间多长时间为宜？短期有效不能真实反映疗效，停药后病情有可能再度复发，真实的疗效应该是停药后，病情长期稳定，主观症状和客观指标都能长期保持正常，观察的时间应该在2年以上，如果治疗后2年，病情仍然稳定，才能视为真正有效。

　　2、观察自我感觉是否一直良好。需要观察2年以来，患者自我感觉怎样，包括体力、精力、食欲等等，如果肝炎症状（如疲乏、纳差、肝区不适、腹胀等）不再出现，自我感觉一直良好，这是治疗有效的一个方面，自我感觉只是评价疗效的一个方面，也是最不客观的，有时自我感觉虽好，但是肝脏炎症可能持续存在，病情可能悄悄向前发展，单凭自我感觉良好是远远不够的，感觉再好，也要定期到医院化验检查客观指标。

　　3、观察肝功是否能够长期保持正常。肝功检查是反映肝脏损害轻重的“晴雨表”，长期肝功正常是判断疗效的基本要求，但必须指出：检查肝功一定要查全、查准，查全是指一定要检查肝功全项，包括酶谱系列、胆红素、蛋白系列、凝血酶原活动度等等。判断乙肝病情轻重程度必须动态观察肝功系列，如果治疗前患者病情处于重度阶段，经过治疗后，转为轻度，并且保持2年以上，可以视为显效。

　　4、观察乙肝病毒复制指标是否长期处于阴性。乙肝病毒e抗原和乙肝病毒DNA是目前常用的检查乙肝病毒复制情况的指标，如果治疗后2年内，乙肝病毒复制指标一直为阴性，证明抗病毒治疗取得显著疗效。肝功长期保持稳定有了保障。

　　5、观察B超等影象学检查结果是否逐渐好转。有时患者感觉良好，但是肝脏病变暗中发展，到了肝硬化腹水时才被发现，因此，每半年应该检查1次B超，了解肝脏形态、肝区光点情况、脾脏大小、门静脉宽度等等，了解肝脏是否有结节或条索样改变，是否有肿瘤形成。

　　6、观察其他系列参数是否逐渐好转。肝功检查正常并非完全说明肝脏就没有任何问题，有时肝功正常，肝脏组织炎症还在慢慢进展，这种进展可以是在暗中进行的，这就要求检查肝功系列的同时，最好检查其他一些辅助指标，例如检查肝纤维化指标，以了解肝纤维化程度；检查血象情况，了解脾功能亢进状态。

　　7、最好能够根据前后肝穿结果判断疗效。肝穿检查是判断乙肝病情好坏的最权威性检查，只是患者普遍不愿接受而已。治疗前有一次肝穿检查结果，治疗2年后再进行一次肝穿，两次肝穿结果一对比，疗效到底好坏，就会真相大白。肝穿活组织检查，可以准确判断肝脏组织炎症活动程度和肝纤维化程度，是否为早期肝硬化或是晚期肝硬化，可以得到确认。

大旺

刘士敬：体细胞治疗乙型病毒性肝炎可靠吗？
解放军三○二医院中西医结合肝病科主任、主任医师　刘士敬博士


　　最近不少媒体刊登医药广告，宣称：“运用体细胞疗法治疗乙肝方面有了新突破，这种新方法，能够使部分患者彻底摆脱乙肝的困扰。这种不用药物的细胞技术不仅在杀灭乙肝乙肝病毒上显现出巨大威力，而且对阻止和逆转肝纤维化及早期肝硬化更显示出不凡的效果，细胞治肝技术从此翻开了崭新的一页”。其实，体细胞治疗没有那么神，这种疗法并没有得到国内外公认，从目前情况看，该疗法充其量是治疗乙肝的一种补充治疗，广大患者应该慎重谨慎对待。

　　1、体细胞治疗乙肝是怎么回事？

　　采用乙肝患者静脉外周血，用密度梯度离心及贴壁法获得单核细胞；用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和白细胞介素4（IL-4）细胞因子诱导扩增出树突状细胞（DC）；于第7天用乙肝病毒表面抗原致敏后经皮下回输入患者体内，共回输两次（间隔两周）。治疗后，每隔两个月检测受试者的肝功能、HBV-DNA定量及血清乙型肝炎标志物，观察是否有效。

　　2、体细胞治疗从理论上讲能起到什么作用。

　　国内外大量的基础及临床研究表明，乙肝的慢性化与人体免疫系统对乙肝病毒发生免疫耐受有关，而免疫耐受的主要原因是慢性乙肝病毒感染者的树突状细胞功能低下，主要表现为其不成熟，不能有效地将乙肝病毒感染的信息（即乙肝病毒的抗原信息）传递给T淋巴细胞；也不能有效地为T淋巴细胞的活化提供共刺激信号（第二信号），使免疫系统不能产生特异性的抗体和特异性的细胞毒性T淋巴细胞来清除乙肝病毒，导致乙肝的慢性化。体细胞治疗是将患者体内的单个核细胞提取出来，在细胞室将其培养成为树突状细胞（DC），并负载上病毒的抗原信息，并使其数量成千倍增多，杀伤病毒功能增强。再将这种负载抗原信息的DC细胞回输到患者体内，在患者体内形成大量的只针对肝病毒的免疫杀伤细胞（CTL），从而针对血液和肝细胞中的乙肝病毒产生主动性和靶向性攻击，用自己的细胞治自己的病。这是一个理论上讲得通的假想，通过生物免疫技术在体外有可能获得活化的、功能完全正常的、并携带有乙肝病毒抗原信息的树突状细胞。将其回输给慢性乙肝病毒感染者就可以完全打破机体原来对乙肝病毒产生的免疫耐受状态，使机体免疫系统像正常人感染乙肝病毒后一样，发挥其正常的抗乙肝病毒的免疫反应，产生保护性抗体，清除病毒。但是这项研究已经经过国内外许多研究单位的反复尝试，至今也没有获得真正意义上的突破，迄今为止依然处于研究状态，临床治疗并不成熟。

　　3、体细胞治疗是治疗乙肝的一种尝试和补充手段，尚无法达到根治乙肝。

　　体细胞治疗旨在依靠携带有乙肝病毒抗原信息的树突状细胞，打破乙肝患者机体免疫耐受状态，恢复人体免疫细胞的功能，激活和增强其自身免疫功能杀伤病毒的潜力，用自己的细胞治自己的病，通过内力来杀灭和清除病毒。但是乙肝发病的机理相当复杂，不仅仅是免疫耐受问题，免疫耐受只是一部分患者，尤其是少年儿童时期患者处于的一种状态，这种状态到了青年时期之后，就会被打破，进入免疫活动清除期。乙肝免疫调控是一个复杂的系统工程，并非一个树突状细胞能够概括，乙肝免疫调控涉及到：（1）免疫耐受；（2）免疫优势部位感染—“肝外库”假说；（3）病毒与宿主双向调节，选择性的免疫抑制；（4）病毒变异与免疫逃避；（5）免疫介导：①CTL启动的炎症性因子的作用；②Th1/Th2细胞因子的不平衡应答；③可活化诱导的淋巴细胞凋亡的作用；④病毒核衣壳蛋白的负性免疫调节作用；⑤Fc段受体（FcR）的表达与慢性乙型肝炎患者免疫缺陷的关系。乙肝病情的进展涉及到免疫调控、乙肝病毒变异、患者遗传基因等等。要想治好乙肝不仅需要免疫调节，还要进行抗病毒、基因修正等，仅靠体细胞治疗不能达到治愈乙肝的目标。目前免疫调控治疗乙肝是一个热点，但是许多治疗方法都处于研究阶段尚不成熟，例如：重组蛋白疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗、树突状细胞疫苗、重组活病毒疫苗等等。这些免疫调控治疗方法展现出积极的苗头，但是距离成功尚有很大距离。

　　4、目前体细胞治疗尚处于研究阶段，尚不成熟，也未得到公认。

　　体细胞治疗乙肝尚未被国际国内认可。目前国内外乙肝治疗都有规范的诊疗标准，例如亚太地区已经制定了慢性乙肝的诊疗共识，美国和欧洲都有完整的诊疗指南，我国也于2005年12月颁布了《慢性乙肝防治指南》，这些权威的医疗文件已经成为指导乙肝诊疗的权威性标准，但是这些指南中并为提及所谓“体细胞治疗”，即便是提到免疫治疗也只承认它的辅助性作用。我国医疗所需的药物和器械，无论是研究阶段或是正式上市，都要经过国家药监局统一批准，药物和疗法都要经过至少三期临床研究，经过大规模多样本临床研究，证实该药物安全有效，方可投放市场，如果没有经过这样的程序，推广使用的各种盈利性药物和疗法就有问题了。

　　5、目前治疗乙肝的最佳方法是什么？

　　我国最新的《慢性乙肝防治指南》指出：“慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗”。可见目前乙肝的是以抗病毒为核心的联合治疗，关于免疫疗法，这部《指南》写道：“免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法”。乙肝免疫治疗虽然地位重要，但是各项治疗都不成熟，也不成功，慢性乙肝患者细胞免疫功能大多低下，致使肝炎病毒在体内持续存在，通过免疫反应引起肝细胞损伤，若能恢复免疫功能，病毒能被清除，使肝脏功能得以恢复，这是免疫治疗的初衷，长期以来，医学界试用的免疫调节药物有免疫核糖核酸、胸腺肽、猪苓多糖、香菇菌多糖、左旋咪唑、潘生丁合用卡介苗、云芝胞内多糖及白细胞介素-2等等，但是都十分成功，目前使用的机会越来越少。乙肝抗病毒治疗包括使用干扰素和核苷类似物两大类药物，干扰素包括普通干扰素和长效干扰素两种，核苷类似物包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定和恩替卡韦等，这些药物是目前治疗乙肝的公认的一线药物。乙肝抗病毒治疗目前为止有两大类，一类是单纯的抗病毒治疗，基本上没有免疫调控的作用。例如核苷类似物，只是把病毒降下来了，如乙肝病毒e抗原减少并转阴、乙肝病毒DNA减少并转阴。真正具有免疫调控的作用应该说比较好的依然是干扰素治疗，干扰素有直接的抗病毒治疗作用，同时又通过一系列的免疫调节，即免疫重建的这种方法，来达到抗病毒治疗的作用，一旦获得效应，往往是持续性的。

　　6、乙肝患者选择正确的就医地点和方式非常重要。

　　近年，虽然国家明确规定乙肝诊疗不得通过媒体作广告，但实际情况正好相反，大量虚假广告充斥媒体和市场。其原因是，尽管近年肝炎治疗已取得较大进步，但疗效仍较为有限，特别是免疫耐受期的慢乙型肝炎治疗尚无良策，主要的策略是等待适当时机进行个体化系统治疗。在这种情况下，商家利用了患者的求医心切，乘虚而入，出于自身利益大肆推销其所谓“特效药”，其结果是使患者劳命伤财，血本无归。面对铺天盖地的各种广告，广大慢性乙型肝炎患者怎么办？（1）：患者应征求专科医师意见。专科医师作为业内人士，对当前各种药物疗效及其评价较为熟悉。加之，正规医院药物多种多样，不像有的私立医院那样只经营自己的品种。（2）：患者对广告中的新药物、新疗法，不妨采用观望态度，等等再说。国际上新药上市前要经过从基础到临床研究的复杂过程，有关有效性和安全性的研究极为严格。一般都经过了大规模临床（Ⅰ～Ⅳ期）验证。国内新药上市尺度则较为宽松，治疗肝病的药物经常出现呼声高而最后名不副实的现象。（3）：肝病患者应当明智地选择医院、专科、医师和药物。建议肝病患者定期到正规医院感染病科或肝病科，找专家进行咨询和诊治。其原因是这些医院有明确的专科和经过多年训练的专科医师，并按其水平差异分成普通门诊和著名专家门诊；还定期进行考评，表现不佳者将被淘汰出局。作为专科，辅助检查设备先进，质量控制严格，所测标本通过国际临床验证的国内外专门实验室复核，达标率和准确率高。

大旺

刘士敬：得了乙型肝炎可以和正常人一样生活
解放军三○二医院中西医结合肝病科主任、主任医师　刘士敬博士


　　乙肝患者一旦确诊，都会感到惊恐和不安，除了担心这个病治不好外，最主要还是担心往后再也不能像正常人一样生活了，这已成为广大乙肝患者的一块心病。其实，从医学角度上说，乙肝患者不应在就业、升学等方面遭到歧视，他们完全可以和其他正常人一样平等竞争、平等参与。许多部门不让乙肝患者工作的理由是害怕传染，造成乙肝流行。而这些担忧是没有科学道理的。许多乙肝患者觉得得病后就丧失了工作能力，不能正常生活，这也没有必要。

　　1、乙肝患者和正常人一样生活，对自身健康没有什么消极影响。乙肝患者，尤其是众多的乙肝病毒携带者，完全可以和正常人一样，参加体力和脑力劳动，只是要注意好劳逸结合，不要过度劳累。不少文体明星和政商界名人也都属于乙肝病毒携带者，但是他们始终正常工作，并在各自的岗位，做出了突出成绩。

　　2、乙肝患者和正常人一样生活，对他人的健康没有危胁和不利影响。乙肝的传染性虽然较大，但是由于接触而导致乙肝传染的病例很少。乙肝传播的主要途径是垂直传播，即母婴传播和父婴垂直传播。乙肝的另一种重要传染途径是医源性传播，如输血、手术、镶牙、针灸、输液等。平常正常接触，例如共餐、同卓、握手等等，都不会传染乙肝，显然与同乙肝患者共事、学习并没有什么关系，和乙肝患者共事没有什么可怕的，单位和学校不能因此歧视乙肝患者。

　　3、乙肝完全可以预防。目前只要及时接种先进的酵母重组乙肝疫苗，没被感染者，几乎都可获得免疫力来预防乙肝。遗憾的是这种简单、方便、省钱、管用的方法没有引起人们足够的重视，反而对乙肝患者采取封闭、隔离等措施，使不少患者失去就业机会，蒙受身心双重打击，这实在是一种本末倒置的行为。乙肝病毒感染人体，多是悄悄潜入，长期共存。有2/3的乙肝感染者可能终生携带病毒，而不发病；只有1/3的感染者会发展成为慢性肝炎。目前全世界还没有能把乙肝病毒完全从体内清除的药物，有一些药能抑制乙肝病毒DNA的复制，但并不像治疗感冒那样几天就能治好的，而是需要较长的疗程。不过慢性乙肝患者完全可以在有效抗病毒药物治疗的前提下病情得到控制，可以正常工作和生活。乐观主义者从问题中看到机会，悲观主义者从机会中看到问题。
乐观主义者从歧视中看到善意，悲观主义者从善意中看到歧视。

hong201314

　六、恩替卡韦（博路定）
　　适应症：慢性乙肝，乙肝病毒DNA阳性者，肝硬化患者也可使用
　　用法用量：每天1片每片500毫克
　　一个疗程时间：至少2～2.5年
　　价格：每片38元左右
　　一个疗程预计费用：13000元左右
　　备注：治疗拉米夫定变异者时，需要每天服用2片
张医生是否应该把这个剂量改下，应该是500微克或者0.5毫克吧，呵呵，希望多点指导性意见的文章出来～～～

张医生

多谢勘误！